Agonistes des récepteurs au GLP-1 et maladie de Parkinson ?

Février 2024

G. Andrees BÖHME

Agonistes des récepteurs au GLP-1

et maladie de Parkinson ?

 

Les impressionnants bénéfices thérapeutiques des agonistes des récepteurs au Glucagon-like peptide-1 (GLP-1) ont fait l’objet de nombreuses chroniques médicales (et financières…) en 2023 et la revue Science leur a accordé la distinction enviée de Breakthrough of the year dans leur édition de mi-décembre (1). Conçus et mis à disposition pour traiter le diabète de type 2 (DT2) et l’obésité, deux comorbidités majeures qui menacent les pays à fort index de développement, les agonistes des récepteurs au GLP-1 pourraient également adresser les affections neurodégénératives liées au vieillissement que sont les maladies de Parkinson et d’Alzheimer.

Les agonistes des récepteurs au GLP-1 miment une hormone peptidique libérée par la paroi intestinale pendant la phase postprandiale. Elle est produite principalement par les cellules endocrines L intestinales, qui sont plus nombreuses dans l’iléon et le côlon. Long d’une trentaine d’acides aminés, le GLP-1 humain est très labile : ses effets cessent en quelques minutes, principalement sous l’effet de la dipeptidyl-peptidase-4 (DPP-4). Le GLP-1 est l’un des plus puissants stimulants de la sécrétion glucose-dépendante d’insuline, ainsi qu’un répresseur de la sécrétion de glucagon, une autre hormone pancréatique dont la fonction est inverse, à savoir d'augmenter la glycémie par stimulation de la glycogénolyse et de la néoglucogenèse hépatique. Le GLP-1 exerce en outre des effets trophiques sur les cellules ß des îlots de Langerhans, et agit sur la vidange gastrique qu’il ralentit. Exprimé par les neurones de plusieurs régions cérébrales, le GLP-1 y possède également des récepteurs, et l’injection locale ou périphérique de GLP-1 déclenche un signal de satiété. Physiologiquement, il n’est pas clairement établi si les effets satiétogènes du GLP-1 sont médiés par l’hormone circulante ou par stimulation des neurones élaborant du GLP-1 localement (2).

Le large spectre des effets du GLP-1 et son action insulinotrope dépendante du glucose ont aiguisé l’imagination des pharmacologues pour la mise au point de traitements du DT2 et de l’obésité susceptibles de limiter les risques hypoglycémiques. Par l’un des curieux hasards que nous réserve l’évolution, il se trouve que le GLP-1 partage aussi ses propriétés insulinotropes avec l’exendine-4, un peptide sécrété par les glandes salivaires du Monstre de Gila (Heloderma suspectum), une sorte de gros lézard que l’on peut rencontrer dans les déserts du sud des États-Unis et du nord du Mexique.

Monstre de Gila (Heloderma suspectum)   Source https://www.freeimages.com/fr/premium/gila-monster-lizard-87703

 

Et comme les séquences du GLP-1 humain et de l’exendine-4 présentent à peine plus de 50% d’homologie, notamment dans leur extrémité N-terminale nécessaire à l’activation des récepteurs et sensible à la DPP-4, on tenait-là un analogue capable de contourner la fragilité protéolytique du GLP-1 natif puisqu’il qu’il résistait bien mieux aux peptidases endogènes. Sous sa version synthétique rebaptisée exenatide (Byetta®, Amylin pharma), l’exendine-4 inaugura en 2005 la classe nouvelle des agonistes des récepteurs au GLP-1 approuvés pour le traitement du DT2. Quelques années plus tard, un autre analogue basé sur le squelette de l’exendine-4, le lixisenatide, fut mis à disposition par les laboratoires Sanofi (Lyxumia®/Adlyxin®). La résistance protéolytique était ici parachevée par l’addition d’une séquence poly-lysine à l’extrémité C-terminale.

Une autre stratégie pour obtenir des agonistes des récepteurs au GLP-1 utilisables en clinique a consisté en la dérivatisation du peptide humain par greffage d’acides gras à chaines plus ou moins longue, à l’instar de ce que les laboratoires Novo-Nordisk avaient exploré dans le domaine des insulines. L’objectif était d’allonger la durée d’action du GLP-1 tout en conservant l’essentiel de sa séquence naturelle. Cette approche a abouti au liraglutide (Victoza®), puis au semaglutide (Ozempic®/Wegovy®). Les chaines d’acides gras permettent une liaison protectrice à l'albumine sérique ainsi qu’un auto-assemblage du peptide, ralentissant son absorption au point d’injection et sa clairance rénale. Une troisième stratégie conduite par les laboratoires Eli Lilly a consisté en la création d’une protéine de fusion associant un analogue N-terminal du GLP-1 lié de manière covalente à un fragment Fc d'immunoglobuline humaine. Cette approche a conduit au dulaglutide (Trulicity®). Quant à l’albiglutide, c’est est un tandem de GLP-1 fusionné à de l’albumine sérique humaine (Eperzan®/Tanzeum®, GSK).

Une demi-douzaine d’agonistes des récepteurs GLP-1 sont aujourd’hui autorisés pour le traitement du DT2 et/ou de l’obésité. Tous nécessitent des injections sous-cutanées mis à part une formulation orale du semaglutide (Rybelsus®). Les dérivés de l’exendine-4 (exenatide, lixisenatide) ont une demi-vie courte de quelques heures, impliquant des administrations quotidiennes, mis à part une formulation d’exenatide à libération prolongée permettant une administration hebdomadaire (Bydureon®). Les agonistes basés sur l’ossature du GLP-1 humain (liraglutide, semaglutide, dulaglutide, albiglutide) ont des demi-vies longues allant d’une journée à une semaine. Tous ces principes actifs ont démontré des baisses significatives de l’hémoglobine glyquée (HbA1C) accompagnées de risques d'hypoglycémie atténués, épargnant ainsi aux malades la nécessité d’une surveillance étroite de leur glycémie en l’absence d’autres thérapeutiques associées à risque hypoglycémique. Ils produisent également des effets favorables sur le poids et la pression artérielle à des degrés divers. De manière générale, les traitements à durée d’action longue entraînent une plus grande diminution d’HbA1C, et une perte de poids dose-dépendante plus importante que les agents à durée d’action brève. L’intensité des effets secondaires (essentiellement gastro-intestinaux) ne semble pas dépendre de l’une ou l’autre famille de composés. De façon remarquable, une étude toute récente montre qu’un agoniste des récepteurs GLP-1 réduit l'incidence des décès d'origine cardiovasculaire chez des patients en surpoids ou obèses présentant une maladie cardiovasculaire préexistante, mais sans DT2 (3).

 

   

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Les maladies de Parkinson (MP) ou d’Alzheimer (MA) sont des affections neurodégénératives d’étiologies complexes et d’évolution lente pour lesquelles les modèles expérimentaux sont globalement peu ou pas prédictifs. De surcroit, il n’existe pas de traitements de fonds capables de ralentir ou de stopper (sinon d’inverser) leur évolution. Devant ces défis, la recherche raisonne volontiers par analogies mécanistiques et procède communément à des analyses cliniques rétrospectives dans l’espoir d’identifier des médicaments efficaces dans d’autres maladies chroniques susceptibles d’élargir leurs indications vers ces pathologies. Ainsi, des études d’association familiales, inter-gémellaires ou pan-génomiques ont permis d’identifier des processus physiopathologiques commun aux deux maladies dont la pertinence comme cible thérapeutique pourrait s’étendre à leurs formes sporadiques. Outre l’agrégation de protéines spécifiques, la MP et la MA présentent en commun des dysfonctionnements des lysosomes chargés d’évacuer les surcharges métaboliques cellulaires, et des défaillances mitochondriales d’autant plus critiques que le fonctionnement électrique des neurones consomme beaucoup d’énergie pour soutenir leur potentiel membranaire (4). Ces maladies présentent également des phénomènes inflammatoires médiés notamment par les cellules microgliales dont l’activation bombarde les neurones de facteurs toxiques et active la phagocytose de leurs terminaisons synaptiques (5).

C’est ainsi que la présence d’une protéinopathie dans le DT2 (agrégation d’amyline pancréatique dans les îlots ß de Langerhans) évoque l’agrégation d’α-synucléine dans les neurones dopaminergiques des patients atteints de Parkinson et les dépôts de peptide ß-amyloïde dans le parenchyme cérébral de ceux atteints d’Alzheimer. Ces cellules pancréatiques montrent par ailleurs des signes de dysfonctionnement mitochondriaux et expriment des marqueurs inflammatoires (4). C’est également ainsi qu’au plan clinique, des analyses de cohortes historiques associent la présence d’un DT2 avec une accélération du déclin cognitif dans la MA ou une augmentation du risque de déclencher ultérieurement une MP. Concernant cette dernière et le sujet qui nous intéresse plus spécifiquement, une vaste étude longitudinale rétrospective portant sur plus de 100,000 patients atteints de DT2 suivis au Royaume-Unis a montré que le risque d’apparition d’une MP était réduit de 60 % chez les patients traités avec des agonistes GLP-1 (6).

Sur la base d’effets protecteurs observés avec l’exendine-4 dans des modèles précliniques où la dégénérescence des neurones dopaminergiques est reproduite artificiellement à l’aide de toxines, le Byetta® a été le premier médicament de la classe à avoir été testé de manière prospective dans la MP. Il s’est agi d’une petite étude mono-centrique en protocole ouvert menée par l’University College de Londres dont les résultats publiés en 2013 ont suggéré pour la première fois qu’un traitement par un agoniste GLP-1 serait capable de ralentir l’évolution des symptômes moteurs de la MP en l’absence de DT2. Une preuve de concept plus robuste fût apportée quelques années plus tard par la même équipe dans une étude contre placebo utilisant la formulation retard de l’exenatide (Bydureon®). Après 48 semaines de traitement, les patients présentaient à nouveau un déclin moteur significativement atténué, et ce bénéfice était maintenu 3 mois après l’arrêt des injections hebdomadaires. Cette étude, également monocentrique, n’avait cependant ni la puissance statistique ni un suivi suffisamment prolongé pour affirmer que le traitement GLP-1 n’ait pas simplement amplifié à distance les effets des traitements symptomatiques indispensables aux patients parkinsoniens (7). Elle a malgré tout eu le mérite de démontrer que de l’exenatide était présent dans les ponctions lombaires des patients et elle a permis d’engager une phase 3 multicentrique plus vaste, avec une période de traitement et un suivi respectivement étendus à 2 ans. Ce programme (NCT04232969) a terminé son recrutement et les résultats en cours d’analyse sont attendus pour la fin 2024. De manière intéressante, le protocole prévoit à titre exploratoire des scintigraphies cérébrales à intervalles réguliers pour visualiser la perte progressive des terminaisons neuronales dopaminergiques dans le striatum.

Les premiers résultats encourageants avec le Byetta® ont pavé la voie à l’évaluation d’autres agonistes GLP-1 prescrits dans le DT2. C’est ainsi que l’organisation caritative britannique Cure Parkinson’s et l’institut indépendant américain Van Andel ont financé et mis sur pied un petit essai randomisé de phase 2 en double-aveugle conduit avec le liraglutide à l’hôpital Cedars Sinaï de Los Angeles (NCT02953665). Des résultats préliminaires de cette étude monocentrique ont été rendus publics au congrès de l’American Association of Neurology en 2022. Ils montrent que les symptômes non-moteurs et la qualité de vie perçus par les 37 patients ayant reçu le Victoza® étaient améliorés après 1 an de traitement par rapport aux 18 placebo. Cependant, ce traitement n’a pas été montré d’effet significatifs sur l’évolution des symptômes moteurs et cognitifs de la MP (8). En outre, le protocole de cette étude pilote ne comportait pas de dosage de liraglutide dans le liquide céphalorachidien, et a souffert d’un important effet placebo. En revanche, le groupe traité a présenté une baisse significative de l’indice de masse corporelle des patients, ce qui n’est pas nécessairement souhaitable chez les malades parkinsoniens.

Le lixisenatide à, quant à lui, été testé en France dans une phase 2 impliquant 21 sites appartenant au réseau national d'excellence NS-Park/F-CRIN, animée par les Professeurs Wassilios Meissner (Institut des Maladies Neurodégénératives, Bordeaux Neurocampus, CHU et Université de Bordeaux) et Olivier Rascol (Réseau NS-Park,/F-CRIN, Tonic Inserm, CHU et Université de Toulouse). Les résultats préliminaires de cette étude, baptisée LixiPark (NCT03439943), ont été présentés fin août 2023 au congrès de l’International Parkinson and Movement Disorder Society à Copenhague (9, 10). Malgré la crise COVID, les investigateurs sont parvenus à recruter et suivre pendant 1 an deux groupes mieux équilibrés de 78 patients par bras. Les seringues de verum et de placebo ont été fournis par les laboratoires Sanofi et l’étude cofinancée par le ministère de la Santé et la Cure Parkinson’s Charity. La particularité de cette première étude multicentrique dans le domaine est que les malades ont été évalués avec et sans leur traitement habituel, ce qui, outre l’apanage des réseaux de soins centralisés "à la française", explique probablement le faible taux de drop-out. A 12 mois, le score d’altération motrice sur le 3^ème volet de l’échelle unifiée MDS-UPDRS d’évaluation des malades parkinsoniens, mesuré sous traitement dopaminergique, était demeuré inchangé chez les patients ayant reçu le lixisenatide, alors qu’il s’était dégradé significativement chez les patients du groupe placebo. En outre, à 14 mois, soit après 2 mois d’arrêt du lixisenatide, le score moteur, évalué cette fois en l’absence de traitement symptomatique, ressortait significativement inférieur (donc moins dégradé), par rapport au groupe placebo. Les résultats complets de l’étude LixiPark sont attendus dans le courant de l’année 2024.

Il va sans dire que ces résultats prometteurs, possiblement basés sur des mécanismes anti-neuro-inflammatoires (11), n’en demeurent pas moins préliminaires. Il faut très clairement rappeler ici qu’aucun médicament de la classe des agonistes des récepteurs au GLP-1 n’est approuvé dans le traitement d’aucune maladie neurodégénérative en général, et dans la maladie de Parkinson en particulier. Plus généralement, la stratégie d’une approche métabolique du traitement des maladies neurologiques dégénératives ne peut se concevoir que dans le cadre d’une polythérapie car les cibles de ces maladies sont multiples (12). Nonobstant, les bénéfices de l’activation des récepteurs au GLP-1 de l’axe cérébro-intestinal pourraient s’étendre au-delà des maladies neurodégénératives, en particulier vers les troubles addictifs. Ainsi, le liraglutide, et dans une moindre mesure le semaglutide, réduisent la prise d’alcool chez des primates non-humains sans affecter leur prise d’eau de boisson (13). D’ailleurs les patients prenant ces médicaments pour l’obésité signalent volontiers une réduction de leur envie de boire. Par conséquent, plusieurs études cliniques sont en cours de recrutement pour évaluer les effets des agonistes GLP-1 sur la prise d’alcool ou d’autres substances addictives tels que la nicotine ou les psychostimulants. 

 

En savoir plus ?

1. Holden Thorp H. More questions than answers. Science 2023; 382: 1213.  DOI: 10.1126/science.adn3693
2. Kabahizi A, Wallace B, Lieu L, Chau D, Dong Y et al. Glucagon-like peptide-1 (GLP-1) signaling in the brain: From neural circuits and metabolism to therapeutics. Br J Pharmacol 2022; 179: 600–24. DOI: 10.1111/ bph.15682
3. Lincoff AM, Brown-Frandsen K, Colhoun HM, Deanfield J et al. Semaglutide and cardiovascular outcomes in obesity without diabetes. N Engl J Med 2023; 389: 2221-32. DOI: 10.1056/NEJMoa2307563
4. Colca JR, Finck BN. Metabolic Mechanisms Connecting Alzheimer’s and Parkinson’s Diseases: Potential Avenues for Novel Therapeutic Approaches. Front Mol Biosci 2022; 9: 929328. DOI: 10.3389/fmolb.2022.929328
5. Nowell J, Blunt E, Edison P. Incretin and insulin signaling as novel therapeutic targets for Alzheimer’s and Parkinson’s disease. Mol Psychiatry 2023; 28: 217–229. DOI:  10.1038/s41380-022-01792-4
6. Brauer R, Wei L, Ma T, Athauda D, Girges C, et al. Diabetes medications and risk of Parkinson’s disease: a cohort study of patients with diabetes. Brain 2020; 143: 3067–76. DOI: 10.1093/brain/awaa262
7. Athauda D, Maclagan K, Skene SS, Bajwa-Joseph M, Letchford D, et al. Exenatide once weekly versus placebo in Parkinson’s disease: a randomised, double-blind, placebo-controlled trial. Lancet 2017; 390:1664-75. DOI: 10.1016/S0140-6736(17)31585-4.
8. https://cureparkinsons.org.uk/2022/04/liraglutide-trial-results-release
9. https://www.ccjm.org/page/mds-2023/glp1-r-agonist-parkinson
10. https://cureparkinsons.org.uk/2023/08/preliminary-phase-2-trial-results-of-lixisenatide
11. Lenharo M. Obesity drugs have another superpower: taming inflammation. Nature online ahead of print 2024 Jan 26; DOI: 10.1038/d41586-024-00118-4
12. Nowell J, Blunt E, Gupta D, Edison P. Antidiabetic agents as a novel treatment for Alzheimer’s and Parkinson’s disease.  Ageing Res Rev 2023; 89:101979. DOI:  10.1016/j.arr.2023.101979
13. Thomsen M, Holst JJ, Molander A, Linnet K, Ptito M, Fink-JensenA. Effects of glucagon-like peptide 1 analogs on alcohol intake in alcohol-preferring vervet monkeys. Psychopharmacology (Berl) 2019; 236: 603–11. DOI:10.1007/s00213-018-5089-z

Rédacteur/Contact : G. Andrees BÖHME (bohme@noos.fr ; andrees.bohme@gmail.com)