Sance acadmique

EXPOSS

"Les ARN non codants, de nouvelles cibles thrapeutiques vise anti-fibrotique ?", par Nicolas POTTIER

"Immunosnescence, inflammation et immunothrapies antitumorales", par Marie NAIGEON

COMMUNICATIONS

"Mdicaments de thrapie innovante exprimentaux : spcificits et dfis pour les phases prcoces", par Lionel VIORNERY

"Conception de vecteurs ciblant la barrire hmato-encphalique pour l'adressage d'actifs au systme nerveux central", par Vincent LISOWSKI

"Aspects cologiques de la maladie de Lyme : facteurs influenant la prvalence de Borrelia burdofei s.l. et l'abondance de son vecteur Ixodes ricinus dans les zones rurales d'Europe occidentale", par Guillaume DECOCQ

 


Séance académique

Mercredi 25 mai 2022 à 14 h 00

 

Salle des Actes

Faculté de Pharmacie de Paris,

4, avenue de l’Observatoire, Paris 6ème

Séance hybride

Également en visioconférence

 


1-  Activités administratives de l’Académie

Informations du Président

Informations du Secrétaire Perpétuel

2- Travaux scientifiques & professionnels

2.1 EXPOSÉS (20 min)

« Les ARN non codants, de nouvelles cibles thérapeutiques à visée anti-fibrotique ? »

Nicolas Pottier, Département de Biochimie et Biologie Moléculaire, Faculté de Médecine de Lille, Lauréat du Prix Maurice Girard 2021

Les recherches sur les ARN non codants (ARNnc) et leurs rôles biologiques ont révolutionné notre conception du génome et nos connaissances sur la régulation de l'expression génique. Il est maintenant établi que la dérégulation des ARNnc joue un rôle central dans l’initiation et la progression de la plupart des maladies complexes. Ces ARNnc comprennent, d’une part, des ARN régulateurs assez bien caractérisés comme les microARN (miARN) et les piwi-interacting RNA (piARN) et, d’autre part, des classes d’ARNnc moins bien connues telles que les longs ARN non codants (lncARN). Les miARN sont des petits ARN d’environ 20 nucléotides agissant en tant que régulateurs négatifs de l’expression génique capables, soit d’inhiber la traduction, soit d’induire la dégradation de leurs ARN messagers cibles. Les lncARN, quant à eux, sont des transcrits de plus de 200 nucléotides impliqués dans de très nombreux mécanismes de régulation transcriptionnelle et post-transcriptionnelle. Tous ces ARN non codants représentent, de par leurs mécanismes d’action et du fait de leur perturbation dans la majorité des processus pathologiques, de nouvelles cibles thérapeutiques potentielles, et certains essais cliniques sont d’ores et déjà en cours. Nous aborderons dans cet exposé l’exemple du lncARN DNM3OS, un transcrit polycistronique précurseur de trois miARN matures, dont le rôle délétère au cours du processus de fibrose pulmonaire a récemment été démontré. 

« Immunosénescence, inflammation et immunothérapies antitumorales »

Marie Naigeon, Pharmacien assistant hospitalo-universitaire, Faculté de Pharmacie de Châtenay-Malabry, Université Paris-Saclay, Laboratoire d’immunomonitoring en oncologie, Gustave Roussy, Lauréate du Prix René et André Fabre 2021

Diapositives présentées

Les immunothérapies antitumorales ciblant et bloquant les points de contrôle immunologiques (immune checkpoint blockers, ICB) sont devenues incontournables dans l’arsenal thérapeutique des patients atteints d’un cancer. Elles ont démontré des résultats cliniques très intéressants dans le cancer bronchique non à petites cellules avancé (CBNPC), mais le taux de réponse objective reste faible. Des biomarqueurs tumoraux (expression de PD-L1 par les cellules tumorales, charge mutationnelle tumorale) existent pour prédire la réponse à ces traitements mais il n’existe pas de biomarqueurs circulants non invasifs validés en clinique.

Les mécanismes de la résistance aux ICB sont multiples. Récemment, la sénescence lymphocytaire a été démontrée comme associée à la résistance aux ICB dans les CBNPC avancés. L’immunosénescence correspond à un remodelage progressif du système immunitaire avec l’âge, qui affecte les organes lymphoïdes (involution du thymus, diminution de l’hématopoïèse) et les cellules de l’immunité innée comme adaptative. Le compartiment des lymphocytes T naïfs décroit au profit de lymphocytes T CD8+ hautement différenciés ayant perdu l’expression de la molécule de costimulation CD28 et exprimant des marqueurs de sénescence CD57 et KLRG1. La proportion de ces cellules CD8+CD28-CD57+KLRG1+ représente le phénotype immunitaire sénescent (senescent immune phenotype, SIP). Un SIP élevé est associé à une diminution de la survie globale et de la survie sans progression chez des patients atteints de CBNPC métastatique traités par anticorps anti-PD(L)-1. Ces cellules ont une faible capacité proliférative et produisent des taux importants de cytokines pro-inflammatoires. Leur proportion n’est pas forcément liée à l’âge des patients mais peut être due à des étiologies secondaires comme les maladies virales chroniques ou les maladies auto-immunes. Plusieurs mécanismes moléculaires et cellulaires peuvent conduire au vieillissement prématuré des lymphocytes : activation de la voie p38, dommages à l’ADN, profil métabolique perturbé, inflammation systémique et stress oxydatif. Identifier ces voies permettra d’envisager des approches thérapeutiques ciblant la sénescence pour pallier à cette forme de résistance aux ICB.

2.2 COMMUNICATIONS (10 min)

« Médicaments de thérapie innovante expérimentaux : spécificités et défis pour les phases précoces »

Lionel Viornery, Responsable Qualité du Centre des Thérapies Expérimentales, Département d’Oncologie, Hôpital Universitaire de Lausanne, Suisse (CHUV), présenté par la 4ème section

Diapositives présentées

Le développement et la commercialisation des médicaments de thérapie innovante offrent des options thérapeutiques crédibles pour des maladies jusqu’alors sans traitement ou pour lesquelles les traitements disponibles étaient peu efficaces. Des perspectives extraordinaires s’ouvrent donc pour tous les patients en puissance que nous sommes et toutes les parties prenantes impliquées. Cela ne va pas sans générer également des questions voire des polémiques par exemple sur la question de leur financement (un traitement pour un malade peut coûter des centaines de milliers d’euros) et des inquiétudes notamment sur leur potentielle toxicité et efficacité à long terme. L’Union européenne s’est dotée dès 2007 d’une réglementation spécifique y compris de bonnes pratiques de fabrication (2017) et de bonnes pratiques cliniques (2019) pour encadrer le cycle de vie de ces nouveaux médicaments biologiques complexes, onéreux et nécessitant du personnel hautement qualifié à tous les stades.

Issus généralement de laboratoires de recherche publics et de centres hospitalo-universitaires évoluant dans un contexte international extrêmement dynamique et compétitif, les médicaments expérimentaux de thérapie génique ou de thérapie cellulaire somatiques sont administrés aux patients dans le cadre d’essais cliniques autorisés par les autorités compétentes nationales. Ils doivent être fabriqués selon les bonnes pratiques de fabrication qui ne sont malheureusement pas équivalentes par exemple entre les USA et l’UE pour les phases dites précoces ou exploratoires. Si la flexibilité dans l’application des bonnes pratiques de fabrication est énoncée en section 2.12 du guide européen « notamment au cours des premières phases des essais cliniques (phase I et phase I/II), sa mise en œuvre pratique en particulier par les fabricants de ces médicaments au regard des exigences des BPF et de l’interprétation qui en est faite par les inspecteurs sur le terrain peut présenter quelques différences.

Il faut reconnaitre la difficulté à assurer l’harmonisation des pratiques et des exigences dans ce domaine encore en plein développement (des dizaines d’essai cliniques en cours et 7 AMM octroyées dans l’UE1). Néanmoins, pour ce qui concerne les fabricants de ces médicaments utilisés en phase dite précoce, il est primordial que la flexibilité prévue puisse être pleinement mise en œuvre. Il serait donc intéressant qu’un ensemble d'exigences minimales reconnues au niveau international soit établi afin de faciliter les essais cliniques multicentriques internationaux et mis à jour aussi souvent que l’arrivée de nouvelles technologies l’impose. Ceci permettrait à ces structures de continuer à porter l’innovation tout en garantissant la sécurité des patients.

1)     CAT monthly report of application procedures, guidelines and related documents on advanced therapies, December 2021 meeting

 

« Conception de vecteurs ciblant la barrière hémato-encéphalique pour l’adressage d’actifs au système nerveux central »

Vincent Lisowski, PhD, PharmD, Institut des biomolécules Max-Mousseront, UMR5247, ENSCM, Université de Montpellier et CHU de Montpellier, Doyen de l’UFR Pharmacie, présenté par la 1ère section

Diapositives présentées

Notre société est de plus en plus exigeante quant à la sécurité de nos produits de santé par la voix des agences de santé qu’elle mandate pour leur expertise. Le risque zéro n’existe pas mais tout est mis en œuvre aujourd’hui pour prescrire aux patients les principes actifs les plus sûrs. Cette sécurisation est recherchée dès l’étape de conception du candidat médicament en optimisant ses paramètres pharmacodynamiques et pharmacocinétiques.

En la matière le concept de vectorisation in vivo peut contribuer à répondre à cet enjeu sociétal. Les méthodes d’adressage de la (bio)molécule active dans un compartiment, un organe voire un type cellulaire sont aujourd’hui multiples et les outils nombreux (nanoparticules, peptides, anticorps…etc.). Adresser au système nerveux central un principe actif doter d’effets indésirables périphériques et/ou peu enclin à franchir par diffusion passive la barrière hémato-encéphalique (BHE) est un exercice complexe. Notre équipe de recherche spécialisée dans le domaine des peptides a développé une famille de peptides vecteurs conçus pour cibler les récepteurs aux LDL (RLDL) exprimés notamment à la surface de la BHE. Cette présentation détaillera la conception des premiers vecteurs de cette famille, leur optimisation en termes d’affinité aux RLDL et de stabilité plasmatique, leur validation par microscopie biphotonique et expérience de perfusion cérébrale ainsi que plusieurs applications en tant que vecteurs aptes à véhiculer divers actifs (dalargine, paclitaxel, doxorubicine, tégaserod).

« Aspects écologiques de la maladie de Lyme : facteurs influençant la prévalence de Borrelia burdorfei s.l. et l’abondance de son vecteur Ixodes ricinus dans les zones rurales d’Europe occidentale »

Guillaume Decocq, UF PRIMAX, Service de Pharmacologie clinique, CHU Amiens-Picardie, UMR CNRS 7058 EDYSAN, Université de Picardie Jules Vernes, Amiens, présenté par la 6ème section

Diapositives présentées

La maladie de Lyme est devenue un problème de santé publique majeur en Europe occidentale. Pourtant les données éco-épidémiologiques restent rares et les critères permettant de définir les zones à risque manquent. Dans le cadre d’un projet de recherche européen, nous avons cherché à (i) identifier les facteurs environnementaux favorisant la tique vectrice de la maladie de Lyme, Ixodes ricinus et la prévalence de la bactérie Borrelia burgdorferi sensu lato chez son vecteur ; (ii) tester l’hypothèse selon laquelle l’incidence de la transmission peut être réduite par « effet de dilution » dans les secteurs hétérogènes à forte biodiversité. Cette étude reposait sur des investigations de terrain et des piégeages de tiques le long d’un gradient macroclimatique allant du sud de la France au centre de la Suède et de l’Estonie, puis sur la recherche de B. burgdorferi dans les tiques. Plus que le macroclimat, le microclimat joue un rôle essentiel. La nature du paysage et, en particulier, la densité forestière sont des facteurs explicatifs importants de l’abondance des tiques. L’importance relative des différentes variables environnementales diffère en fonction du stade de développement de la tique (larve, nymphe, adulte). La prévalence de la bactérie B. burgdorferi varie entre 0,08 (sud de la France) et 0,34 (Suède centrale). Elle augmente avec l’attractivité des fragments forestiers pour les mammifères (nourriture, abri). Plus un fragment forestier et son paysage environnant sont hétérogènes, plus la prévalence est faible, ce qui plaide en faveur d’un « effet de dilution » par augmentation relative du nombre d’hôtes.

Clôture par le Président, Jean-Louis Beaudeux

 

 

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