Sance acadmique

QUESTION D'ACTUALIT

"Rein et mdicaments", Daniel VASMANT

LECTURE

"Orexine : rgulation veille/sommeil et plus", Daniel HOYER

EXPOSS

"La mtabolomique au service de la recherche de produits naturels bioactifs : une approche rationnelle pour la dcouverte de candidats-mdicaments - des perspectives pour une phytothrapie base sur l'vidence", Jean-Luc WOLFENDER

"L'usine cole EASE (European Aseptic and Sterile Environment) l'interface de la formation, de l'industrie pharmaceutique et du dveloppement conomique", Jean-Yves PABST

COMMUNICATION

"Les faces caches des tests rapides d'orientation diagnostique de l'infection par les VIH", Agns GAUTHERET-DEJEAN

 Séance académique

Mercredi 4 mars 2020

 

1-      Activités administratives de l’Académie

Approbation du compte rendu de la séance du 26 février 2020 (document disponible sur le site de l’AnP)

Informations du Président

Informations du Secrétaire Perpétuel

Diapositives présentées

2-       Travaux scientifiques & professionnels

2.1 Question d’actualité 

« Rein et médicaments»

Daniel Vasmant, membre de l’Académie nationale de Pharmacie

Vidéo brève 

Diapositives présentées

2.2 Lecture

« Orexine : régulation veille / sommeil et plus »

Daniel Hoyer, Chair, Department of Pharmacology & Therapeutics, School of Biomedical Sciences, Faculty of Medicine, Dentistry and Health Sciences, The University of Melbourne, Parkville, Victoria 3010, Australia. The Florey Institute of Neuroscience and Mental Health, University of Melbourne, Parkville, 3010, Australia. Department of Molecular Medicine, The Scripps Research Institute, 10550 N. Torrey Pines Road, La Jolla, CA 92037, USA

Vidéo brève

Diapositives présentées

Les Orexines A et B (hypocrétines 1 et 2), produites sélectivement dans l'hypothalamus latéral, agissent sur deux récepteurs (GPCR) couplés aux protéines G (OX1R et OX2R), exprimés dans le système nerveux central. Les orexines jouent un rôle essentiel dans la régulation de l’éveil, du système veille / sommeil, ainsi que probablement stress et dépendance / toxicomanie. L'absence de cellules productrices d'orexine dans l'hypothalamus ou d’orexine dans le liquide céphalo-rachidien sont caractéristiques du syndrome de narcolepsie avec cataplexie (narcolepsie de type 1). Les différents phénotypes du sommeil des rongeurs déficients (KO) en orexines ou leurs récepteurs, ont conduit au développement d’antagonistes OXR pour le traitement de troubles du sommeil. L'insomnie est traditionnellement traitée par des hypnotiques classiques, benzodiazépines et les ‘drogues Z ‘ (zolpidem, zaleplon, etc), qui agissent sur le récepteur GABAA, d'autres modalités (anti-histamines), ou thérapies cognitivo-comportementales. Plusieurs antagonistes OXR, dont la plupart ciblent les deux récepteurs OX1R/ OX2R (DORA), sont actuellement en phase II / III de développement clinique. Le Suvorexant (Belsomra®), récemment enregistré pour l'insomnie, est le premier hypnotique orexinergique. Nous avons montré : 1) que les DORAs augmentent le sommeil paradoxal (REM), avec peu d'effets sur le sommeil lent (NREM), 2) utilisant des rongeurs normaux ou déficients en orexine ou ses récepteurs, que le récepteur OX2R est responsable de la promotion du sommeil ; 3) que l’antagonisme OX1R n’est pas hypnotique, 4) une attention particulière est à prêter aux aspects cinétiques des hypnotiques, que ce soit la pharmacocinétique (PK) ou la cinétique propre des composés au niveau du récepteur. Plusieurs des antagonistes OXR ont une PK lente, qui se conjugue comme nous l’avons démontré, avec une dissociation très lente.  Il en résulte des effets pharmacodynamiques qui perdurent bien au-delà des 8 heures que la FDA considère typiques d’un sommeil normal. Nous proposons que l'augmentation du sommeil paradoxal (REM) par les DORAs, peut représenter un avantage dans certains désordres neurologiques. En revanche, les antagonistes d'OX2R tels que seltorexant (JNJ-54717793 /MIN-202), pourraient avoir des indications plus étendues ; nous montrons qu’ils favorisent un sommeil équilibré et ont un potentiel narcoleptique/cataplectique inférieur. Ils devraient induire moins d'effets secondaires, moins d'interactions avec l'alcool, et ne pas affecter la mémoire ou la dépendance. Leur utilité clinique va dépendre du type de désordre du sommeil, insomnie primaire ou secondaire, patients souffrants de dépression ou de maladies neurodégénératives, par exemple. Ces concepts nécessitent une validation clinique, ce qui ne saurait tarder, puisqu’une demi-douzaine d'antagonistes OXR divers est en développement clinique avancé.

Orexins A and B (a.k.a. hypocretins 1 and 2), selectively produced in the lateral hypothalamus, act on two receptors (GPCRs) coupled to G proteins (OX1R and OX2R), expressed throughout the central nervous system. Orexins play an essential role in regulating awareness, the sleep/wake system, as well as probably stress and addiction. The absence of orexin-producing cells in the hypothalamus or orexin in the cerebrospinal fluid, are features of narcolepsy with cataplexy (type 1 narcolepsy). The different sleep phenotypes of rodents deficient in orexins or their receptors (KO), have led to the development of OXR antagonists for the treatment of sleep disorders. Insomnia is traditionally treated by conventional hypnotics, benzodiazepines and 'Z drugs' (zolpidem, zaleplon, etc.), which act on the GABAA receptor, other modalities (antihistamines), or cognitive-behavioral therapies. Several OXR antagonists, most of which target both OX1R/OX2R (DORA) receptors, are currently in phase II/III clinical trials. Suvorexant (Belsomra®), recently registered for insomnia, is the first orexinergic hypnotic. We have shown: 1) that  DORAs increase REM sleep, with few effects on slow wave sleep (NREM), 2) using control, orexin or OXR KO rodents, that the OX2R receptor is responsible for promoting sleep; 3) that OX1R antagonism is not hypnotic, 4) special attention is to be paid to the kinetic aspects of hypnotics, be it their pharmacokinetic features (PK) or their own kinetics at the receptor level. A number of OXR antagonists have a slow PK, which combines as we have shown, with a very slow dissociation. This results in pharmacodynamics that last well beyond the 8 hours that FDA considers normal sleep duration. We propose that the increase in REM sleep by DORAs, may present advantages in some neurological disorders. On the other hand, OX2R antagonists such as seltorexant (JNJ-54717793 /MIN-202) may have wider indications as they promote balanced sleep and have no narcoleptic/cataplectic potential. They should induce fewer side effects, less interaction with e.g. alcohol, and not affect memory or dependence. Their clinical utility will depend on the type of sleep disorder targeted, e.g. primary or secondary insomnia, patients suffering from depression or neurodegenerative diseases, for example. These concepts require further clinical validation, which will come soon, since half a dozen of different OXR antagonists are in advanced clinical development.

2.3 Exposés (20 min)

« La métabolomique au service de la recherche de produits naturel bioactifs : Une approche rationnelle pour la découverte de candidats-médicaments - des perspectives pour une phytothérapie basée sur l’évidence »

Jean-Luc Wolfender, Institut des Sciences Pharmaceutiques de Suisse Occidentale, Faculté des Sciences, Université de Genève, CH-1211 Genève, membre correspondant à titre étranger de l’Académie nationale de Pharmacie

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Les innovations rapides apportées au profilage des métabolites et aux bio-essais peuvent modifier profondément la recherche sur les produits naturels à l’ère du ‘big data’. En effet, le fait de disposer rapidement de la structures complète ou partielle de tous les métabolites d'un extrait naturel permet d'effectuer des études de pharmacognosie dans une perspective plus globale.

Les analyses de spectrométrie de masse à haute résolution (HRMS/MS) permettent de documenter la composition des extraits naturels à un niveau de précision sans précédent bien que les challenges en terme d’identification exacte restent importants. Dans ce contexte, nous poursuivons le développement d’approches UHPLC-HRMS/MS intégrant une visualisation des données par réseaux moléculaires en intégrant notamment des informations taxonomiques. Ceci permet d’obtenir des informations détaillées sur la composition chimique de centaines d’extraits naturels et de faire des corrélations avec des tests d’activité biologique pour prioriser l’isolement d’actifs ou pour comprendre comment la composition globale d’une plante médicinale peut impacter son activité biologique.

Différentes applications récentes de nos recherches en métabolomique et en phytochimie illustreront ces aspects, tant pour la découverte de médicaments à base de produits naturels que pour l’étude de plantes médicinales. Ces innovations peuvent potentiellement induire un changement de paradigme en pharmacognosie et générer des données basées sur l’évidence et mieux justifier l’usage en thérapeutique de certaines phytopréparations. 

Références : [1] Wolfender, J. L., et al. Anal. Chem. 2019, 91, 704-742. [2] Allard, P.-M. et al. Curr. Opinions. Biotechnol. 2018, 54, 57-64. [3] Allard, P.-M. et al. Anal. Chem. 2016 88 : 3317-23. [4] Allard P-M. et al. Curr. Opin. Chem. Biol. 2017 36 : 40-49.  Wolfender, J. L., et al. Nat. Prod. Rep. 2019, 36, 855-868.

« L’usine école EASE (European Aseptic and Sterile Environment) à l’interface de la formation, de l’industrie pharmaceutique et du développement économique »

Jean-Yves Pabst, Vice- Président Finances de l'Université de Strasbourg (Pharmacien, ancien doyen de la faculté de pharmacie, Enseignant chercheur de droit et économie pharmaceutiques)

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Diapositives présentées

Quand l’usine fait école : les formations aux métiers de la pharmacie.

L’absolue sécurité du patient exige une très grande rigueur tout au long de la chaine de production du médicament qui est reflétée par les exigences des agences réglementaires. Ces règles s’appliquent également à la formation des salariés impliqués dans les opérations de production et de support à la production, contrôle qualité, maintenance des équipements et des bâtiments.

La production de médicaments issus des biotechnologies à grande échelle et le devoir d’assurer un approvisionnement qualitatif sans faille, sont des défis pour les industries pharmaceutiques. Ce tournant appelle une évolution des compétences au sein des sites de production. C’est ainsi que le pôle de compétitivité en sciences de la vie et de la santé (BioValley France) et l’Université de Strasbourg se sont associés pour concevoir l’usine-école EASE. Avec une superficie totale de 4 300 m2, dont 2 000 m2 de salles blanches équipées de trois lignes de fabrication, EASE est une plateforme industrielle 4.0 de formation et de R&D dédiée aux métiers de la production en environnement contraint.

L’usine-école permet d’y acquérir les gestes les plus critiques en passant immédiatement, sur un même lieu, de la théorie à la pratique. Cette plateforme accueille des organismes de formation, des industriels et des start‑ups. L’objectif est d’accueillir apprenants, étudiants en formation initiale, jeunes en alternance, chercheurs et équipe de R&D, salariés en formation continue et personnes en requalification.

Comment accompagner les mutations du secteur pharmaceutique en répondant aux besoins de formation contemporain ?

When the factory becomes a school: educational training in pharmaceutical professions.

The absolute safety of patients, reflected by the requirements of the regulatory agencies, requires great rigour throughout the medicines production chain. These rules also apply to the training of employees involved in production and production services, quality control, maintenance of equipment and buildings.

The production of large-scale biotechnology medicines and the duty to ensure a seamless supply of quality are challenges for the pharmaceutical industry. This turning point calls for an evolution of skills within the production sites. The competitiveness cluster in life sciences and health (BioValley France) and the University of Strasbourg have joined forces to design the EASE Factory School. With a total surface area of ​​4,300 m2, including 2,000 m2 of clean rooms equipped with three process lines, EASE is an industrial 4.0 training and R & D platform dedicated to production in an environment that complies with the GMP (Good Manufacturing Practice) standard.

The Factory School makes it possible to acquire professional gestures by passing immediately, at the same place, from theory to practice. This platform welcomes training organisations, industry and start-ups. The objective is to welcome learners, students in initial or worked-linked training, researchers and R & D teams, employees in continuing education and people involved in requalification.

How to support the changes in the pharmaceutical sector by meeting the needs of state of the art training?

 

2.3 Communication 

« Les faces cachées des tests rapides d’orientation diagnostique de l’infection par les VIH »

Agnès Gautheret-Dejean, Laboratoire de Virologie, Hôpitaux Universitaires La Pitié Salpêtrière-Charles Foix

Vidéo brève 

L'Organisation mondiale de la santé (OMS) a fait du diagnostic de l’infection à VIH une priorité de santé publique. Dans le monde, celui-ci se fait majoritairement à l’aide de tests rapides d’orientation diagnostique (TROD). En conséquence, leurs performances en termes de sensibilité et de spécificité sont cruciales.

Dans le domaine des TROD VIH, mes recherches ont porté sur l’analyse de leurs performances en termes de (i) détection de l’infection par du VIH-1 groupe O, (ii) capacité à différencier une infection par du VIH-1 de celle par du VIH-2, (iii) capacité à détecter une primo-infection par du VIH-1, et (iv) signification du contrôle interne présent dans les tests. Nous avons ainsi montré que (i) Le VIH-1 groupe O peut échapper aux TROD car les anticorps produits par le sujet infecté ne sont pas reconnus par les antigènes de la trousse ; (ii) La majorité des TROD VIH qui, en théorie, permettent une différenciation VIH-1/VIH-2 ont une spécificité de différenciation médiocre avec beaucoup de réactions croisées, surtout pour le VIH-2 ; (iii) La sensibilité des TROD VIH en primo-infection est parfois bien inférieure à celle des tests ELISA combo pour les TROD détectant les anticorps anti-VIH uniquement. Le test HIV combo qui détecte les anticorps anti-VIH-1/2 et l’antigène p24 a une très bonne sensibilité. (iv) Le contrôle interne présent dans les trousses n’est, pour la grande majorité, que le témoin du bon déroulement de la réaction, mais ne garantit pas la présence de sérum, plasma ou sang total.

En conclusion, les TROD VIH sont des outils utiles voire indispensables dans certains cadres, mais dont la facilité d’utilisation ne doit pas faire oublier les limites analytiques.

Clôture par le Président, Patrick Couvreur

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