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Séance académique
Mercredi 4 décembre 2019 à 14 h 00
1- Hommage aux membres décédés au cours de l’année 2019, présentés par les Présidents de section
Diapositives présentées
2- Lecture (30 min)
« Les Pandoravirus, nouvelle frontière de la Biologie»
Jean-Michel Claverie, Professeur-Praticien hospitalier (PU-PH) émérite, APHM, Faculté de Médecine, Aix-Marseille Université.
Diapositives présentées
La saga des «virus géants» a débuté en 2003 avec Mimivirus, le prototype de la famille des Mimiviridae. Cette découverte a initié une révolution en virologie, montrant qu'un pan entier de la virosphère avait pu être ignoré en raison de protocoles établis à partir de concepts historiques erronés. Ce blocage surmonté, quinze années de recherches ont alors suffi pour découvrir plusieurs familles distinctes de virus géants que je décrirai rapidement avant de me concentrer sur les Pandoraviridae qui en regroupent les membres les plus extrêmes. Un Pandoravirus typique possède un génome d’ADN d’environ deux millions de paires de bases codant pour plus de 2000 protéines. Sa complexité génétique est donc comparable à celle de certains eucaryotes parasites et plus grande que celle de nombreuses bactéries. Ce génome est propagé par une particule géante (1,2 µm de long et 0,5 µm de diamètre) bien visible en microscopie classique. Mais ces propriétés les plus apparentes ne sont pas les plus étonnantes. Ainsi, 90 % des protéines présentes dans les Pandoravirus ne partagent aucune similitude significative avec d’autres protéines virales ou cellulaires. On pense maintenant que cela est dû à la capacité unique des Pandoravirus à créer de nouveaux gènes à partir de régions non codantes de leur génome. La notion que certains gènes peuvent ne pas avoir d'ancêtre est un accroc très significatif au paradigme néo-darwinien traditionnel de l'évolution moléculaire. Une autre propriété unique des génomes de Pandoravirus, comme l’absence totale du mot « AGCT », est aussi difficilement réconciliable avec les processus mutationnels connus. En conclusion, la découverte des virus géants et l'étude des Pandoravirus ont révélé à quel point notre connaissance de la diversité microbienne était partielle, et notre conception des processus évolutifs conservatrice. Elle a relancé le débat sur l'origine des virus, leur relation avec le monde cellulaire, et questionné le bien-fondé de la notion même d'«Arbre de la Vie».
3- Activités administratives de l’Académie
Approbation du compte rendu de la séance du 6 novembre 2019
Informations du Président
Informations du Secrétaire Perpétuel
Élections
- Membres correspondants nationaux
1re section : Angelo Paci (IdF), Christophe Rochais (14)
2e section : Bernard Muller (33),
4- Travaux scientifiques & professionnels
4.1 QUESTIONS D’ACTUALITÉS (10 min)
« Loi bioéthique »
Pierre Faure, membre de l’Académie nationale de Pharmacie
« Groupe Pasteur Mutualité, une mutuelle dédiée aux professionnels de santé »
Loïc Russo, Chargé des Relations Institutionnelles, Groupe Pasteur Mutualité
L'intervention a pour objectif de présenter le Groupe Pasteur Mutualité au public, en abordant deux axes :
1. Qu'est-ce que le Groupe Pasteur Mutualité?
- Mutuelle dédiée aux professionnels de santé, et administrée par des professionnels de santé
- Entraide
- Quelques chiffres
2. Que fait le Groupe Pasteur Mutualité ?
- Protection des professionnels de santé et de leur famille
- Innovation / e-santé
- Prévention et promotion de la santé
- Villa M
4.2 LECTURE (30 min)
« L’intelligence artificielle appliquée à la conception de nouvelles molécules»
Yann Gaston-Mathé, Co-fondateur et dirigeant d’IKSOS
Diapositives présentées
Les projets de chimie médicinale de recherche de nouvelles molécules d'intérêt pharmaceutique demandent des années d'effort et la synthèse et le test de centaines voire milliers de nouvelles molécules, sans garantie de succès, puisque de nombreux projets échouent à identifier des candidats précliniques. En cause, la difficulté à identifier des molécules qui satisfassent simultanément à tous les critères du cahier des charges d'un projet de recherche : nouveauté, activité biologique sur la cible, sélectivité, caractéristiques ADME favorables, absence de toxicité, etc.
Les technologies d'aide à la conception de nouvelles molécules par ordinateur (CADD) ont permis d'aider à la conception rationnelle de nouvelles molécules pour réduire les délais et les coûts, mais leur impact est resté limité, car si elles permettent de prédire l'activité d'une molécule (dans certaines conditions), elles ne permettent pas de suggérer des molécules susceptibles d'avoir les caractéristiques souhaitées sur chacun des objectifs du projet d'optimisation chimique.
Les progrès des technologies d'intelligence artificielle sont en train de bouleverser le domaine, et permettent d'espérer un changement de paradigme qui se traduire par une réduction massive des coûts et des délais dans la recherche de nouveaux médicaments. En effet, les algorithmes de « deep learning » permettent d'explorer virtuellement l'espace chimique et d'identifier des structures chimiques "idéales" in silico, et qui auront une forte probabilité d'avoir de bons profils après synthèse et tests.
Après une présentation des problématiques, de l'état de l'art dans le domaine et de la technologie de conception automatique de molécules développée par Iktos, l'application concrète de la technologie à un projet d'optimisation chimique sera présentée.
4.3 EXPOSÉS (20 min)
« Rôle des miARN dans la réponse inflammatoire associée aux flagelles au cours de l’infection par Clostridioides difficile »
Imad Kansau, MD, PhD, EA 4043 « Unité Bactéries Pathogènes et Santé », Faculté de Pharmacie - Université Paris-Sud, Université Paris-Saclay, membre de l’Académie nationale de Pharmacie
Clostridioides difficile (CD) est la principale bactérie responsable d’infections intestinales nosocomiales. L'exposition aux antibiotiques, l'hospitalisation et l'âge avancé sont les principaux facteurs de risque d'infections à C. difficile (ICD). Depuis 2003, l’incidence de cas graves et mortels et de rechutes a considérablement augmenté. Les toxines clostridiales TcdA et TcdB contribuent aux lésions intestinales, mais d'autres facteurs contribuent à la pathogenèse. Les flagelles bactériens sont impliqués dans le développement d’une réponse inflammatoire des muqueuses via le récepteur de l'immunité innée, le TLR5 et l'activation des voies de signalisation pro-inflammatoires. Nous avons montré que les flagelles de CD activent la voie NF-kB via TLR5, conduisant à la synthèse de cytokines pro-inflammatoires. In vivo, dans un modèle murin d’ICD, l'absence de flagelles chez des bactéries toxinogènes diminue considérablement le degré d'inflammation de la muqueuse cæcale, suggérant un rôle essentiel des flagelles de CD en coopération avec les toxines, dans l’induction des lésions muqueuses. Parmi les différents mécanismes de régulation de la réponse innée, les microARN (miARN) jouent un rôle immunomodulateur majeur. Nous avons analysé l'expression d'un panel de miARN potentiellement impliqués dans la voie TLR5-NF-kB dans le modèle de cellules épithéliales intestinales Caco-2 et dans un modèle murin d’ICD. Parmi 113 miARN testés, un miARN nommé miR-A (confidentiel) est surexprimé au cours du temps dans les cellules stimulées par les flagelles, suggérant un rôle de ce miARN dans la réponse induite par les flagelles de CD. L'inhibition chimique spécifique de la voie NF-kB inhibe fortement la surexpression de ce miRNA. Par ailleurs, l’utilisation d’un antagoniste du miR-A augmente l'activation de NF-kB et la production de cytokines pro-inflammatoires dans les cellules stimulées par les flagelles, tandis que l’utilisation d’une molécule qui mime son activité (miR-mimic), induit l’effet contraire, suggérant un rôle anti-inflammatoire de ce miRNA par une boucle d’inhibition de la voie NF-kB. L’évaluation in vivo de l'effet anti-inflammatoire du miR-A-mimic par voie intraveineuse dans le modèle murin d’ICD montre que ce miR-A mimic réduit considérablement la réponse délétère de l'hôte responsable des lésions tissulaires et des manifestations cliniques sévères. Ces résultats apportent la preuve du concept de l’effet anti-inflammatoire du miR-A au cours de l’ICD.
« Place des huiles essentielles dans la lutte contre la résistance aux antibiotiques »
Adnane Remmal, Université Sidi Mohamed Benabdallah Fès Maroc
Chaque fois qu’un antibiotique est utilisé contre une population bactérienne, il exerce une pression de sélection sur les bactéries sensibles, normalement majoritaires. Celles-ci disparaissent pour laisser le champ libre aux bactéries multirésistantes, normalement minoritaires, qui prospèrent. C’est un problème complexe de santé publique dont le contrôle ne relève pas seulement du corps médical, mais le dépasse, car les antibiotiques sont aussi utilisés dans le domaine de l’élevage et de l’agronomie.
Les huiles essentielles sont constituées de molécules simples dont certaines sont dotées d’un pouvoir antimicrobien à large spectre et à des doses pharmacologiquement acceptables. Les mécanismes par lesquels ces molécules exercent leur action sont très différents de ceux des antibiotiques. En effet, ce sont des mécanismes non spécifiques qui altèrent les structures vitales des cellules microbiennes ne générant quasiment aucune pression de sélection contre ces molécules ni de résistance croisée avec les antibiotiques.
Une synthèse des résultats de recherches sur l’activité antimicrobienne des huiles essentielles et de leurs applications permet indiscutablement d’envisager une contribution de ces substances naturelles dans la lutte contre la résistance aux antibiotiques. En effet, ces molécules sont capables de se substituer efficacement aux antibiotiques quand il s’agit de stimuler la croissance des animaux d’élevage ou d’effectuer un traitement prophylactique contre les infections courantes. Ces molécules peuvent aussi se substituer à un grand nombre de pesticides pour prévenir ou traiter des maladies courantes en agronomie. Ainsi, les antibiotiques capables de sauver des vies humaines seraient préservés, car réservés exclusivement pour la médecine humaine. Ces recherches montrent aussi que certaines molécules contenues dans certaines huiles essentielles sont capables de booster l’action des antibiotiques pour leur rendre leur efficacité contre des bactéries multirésistantes.
Les huiles essentielles représentent, par conséquent, un espoir à la fois d’assécher progressivement les sources animales et végétales de la résistance aux antibiotiques et d’améliorer l’efficacité des antibiotiques existants, ô combien précieuses, contre les bactéries multirésistantes.
Every time an antibiotic is used against a bacterial population, it exerts a selective pressure on the sensitive bacteria that are usually the majority. Sensitive bacteria thus disappear but leave the floor to multi-resistant bacteria, which are a minority at the beginning, that thrive. It is a complex public health problem which control is not only in the hands of the medical body since antibiotics are also used in the fields of animal breeding and agronomy.
Essential oils are made of simple molecules, some of which have broad-spectrum antimicrobial activity at pharmacologically acceptable doses. Their mechanisms of action are very different from those of antibiotics. Indeed, these are nonspecific mechanisms that alter the vital structures of microbial cells. Therefore, the interaction generates almost no selection pressure against these molecules or cross-resistance with antibiotics.
Undeniably, results of research on the antimicrobial activity of essential oils and their applications highlight their potential to contribute in the fight against antibiotic resistance. Indeed, these molecules are able to effectively replace antibiotics when it comes to stimulating the growth of farm animals or to make a prophylactic treatment against common infections. These molecules can also replace a large number of pesticides to prevent or treat common diseases in agronomy.
Thus, antibiotics capable of saving human lives would be preserved because they would be exclusively reserved for human medicine or to treat, in a controlled manner, serious infections in livestock. Research also shows that certain molecules contained in certain essential oils are able to boost the action of antibiotics to make them back again effective against multi-resistant bacteria.
In this context, Essential oils represent hope to simultaneously drain the animal and vegetal sources of resistance to antibiotics and to improve the effectiveness of the existing antibiotics, which are an invaluable solution against multi-resistant bacteria.
Clôture par la Présidente, Christiane Garbay
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