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Séance académique
Mercredi 15 mai 2019 à 14 h 00
1- Activités administratives de l’Académie
Approbation du compte rendu de la séance du 17 avril 2019
Informations de la Présidente
Lecture de la correspondance et informations de la Secrétaire Perpétuelle
2- Travaux scientifiques & professionnels
2.1 Question d’actualité (10 min)
« Dispositifs médicaux »
Martine Délétraz-Delporte, membre de l’Académie nationale de Pharmacie
Diapositives présentées
Le Règlement 2017/745 relatif aux dispositifs médicaux qui verra son application obligatoire dès le mois de mai 2020 définit en son chapitre II les différents opérateurs économiques et leurs obligations respectives. Parmi ces opérateurs figurent les fabricants et leurs mandataires s’ils ne sont pas établis dans l’Union européenne. Les obligations du fabricant sont incorporés dans le texte même du Règlement pour en faciliter l’application : garantir la sécurité et les performances du dispositif avant sa mise sur le marché ou sa mise en service et après sa commercialisation.
Le Règlement prévoit que la surveillance et le contrôle de la fabrication des dispositifs médicaux, la surveillance après commercialisation ainsi que les activités de vigilance en rapport avec les dispositifs médicaux sont assurés, au sein de l’entreprise, par la personne chargée de veiller au respect de la réglementation qui peut être salariée de l’entreprise. Dans le cas des petits fabricants, elle doit être seulement à sa disposition permanente et continue. De la même façon, la personne chargée de veiller au respect de la règlementation devra être seulement à la disposition continue et permanente du mandataire.
Le Règlement prévoit une pluralité de « Personnes » au sein du fabricant et du mandataire sachant que leurs domaines respectifs doivent être précisés par écrit. Il y a alors une responsabilité solidaire du respect de la réglementation. Rappelons que le fabricant, le mandataire et la ou les « personnes » seront enregistrée(s) sur la base EUDAMED .
Enfin, le Règlement prévoit également le profil de cette « personne » ; être diplômée docteur en pharmacie et justifier d’une expérience professionnelle en rapport avec les dispositifs médicaux. Ainsi « nos » Docteurs en pharmacie français peuvent être cette « personne » !
REGULATION (EU) 2017/745 on medical devices which will apply from 26 May 2020, describes, in chapter II, different economic operators including manufacturers and their authorized representatives if manufacturers are not established in the Union, and delimits clearly their general obligations. The obligations of manufacturer are incorporated into the enacting provisions of this Regulation to facilitate its application, to secure the safety and performances of the medical device before placing on the market or putting into service and to maintain them after marketing.
Regulation (EU)2017/745 specifies that supervision and control of the manufacture of devices and the post-market surveillance and vigilance activities are carried out within the manufacturer's organization by a person responsible for regulatory compliance who may be therefore employee of the organization. But for the small manufacturers, this person will be permanently and continuously at their disposal. Similarly, the person responsible for regulatory compliance in the authorized representative does not have to be within the organization but has to be permanently and continuously available.
Regulation allows several “persons” as responsible for regulatory compliance in manufacturer’s organization and authorized representatives. In this case, each person will be jointly responsible for regulatory compliance; their respective areas of responsibility will be stipulated in writing.
Let us note that manufacturer, authorized representative and person responsible for regulatory compliance are registered in the European electronic database on medical devices (Eudamed).
At last, Regulation identifies minimum conditions of qualification for the person responsible for regulatory compliance : for example, to be graduated in pharmacy with experience in the field of medical devices. So French Pharmacists may be this “Person”!
2.3 Exposés (20 min)
« CAR-T Cells : état des lieux dans le traitement des leucémies aiguës lymphoblastiques »
André Baruchel, Onco-hémotologue, Pédiatre, Hôpital Robert Debré, Paris
Diapositives présentées
Les patients atteints d’une leucémie aigüe lymphoblastique B (LAL – B) en rechute ont un pronostic défavorable, enfants comme adultes. Les CAR-T Cells, lymphocytes T modifiés génétiquement pour exprimer un récepteur chimérique (CAR) reconnaissant une cible spécifique, sont en train de transformer le devenir de ces patients. Les CAR-T cells les plus utilisées actuellement reconnaissent l’antigène CD19, cible présente à la surface des cellules lymphoblastiques B, mais également sur les lymphocytes B normaux.
Elles permettent d’obtenir des réponses précoces au traitement de l’ordre de 60 à 90 % avec des rémissions prolongées voire des guérisons. Les rechutes sont, dans plus de la moitié des cas, associées à la perte de l’expression de CD19. Les effets indésirables rapportés sont fréquents – syndrome de relargage cytokinique, évènements neurologiques, cytopénies prolongées – mais, pour la grande majorité, réversibles sans séquelles en dehors de l’aplasie B.
L’AMM a été obtenue en Europe en Aout 2018 et concerne les patients âgés de moins de 26 ans souffrant d’une LAL – B réfractaire ou en deuxième rechute ou plus, ou en première rechute après allogreffe de cellules souches hématopoïétiques (CSH). Elle est susceptible d’évoluer en fonction des résultats en vie réelle et des études cliniques en cours concernant l’efficacité à long terme et la toxicité, mais aussi de la capacité à résoudre les problèmes d’accès, de délai de production et de coût (majeur)…. La place finale de ce ‘médicament vivant’ dans l’arsenal thérapeutique dépendra en particulier de sa capacité à maintenir une rémission prolongée et à obtenir une guérison sans retour à l’allogreffe de CSH.
« L’homme symbiotique - enjeux pour la pharmacie »
Joël Doré, INRA
L’humain est microbien, écosystème, symbiose. Trente-cinq années de recherche sur le microbiote intestinal m’amènent aujourd’hui à proposer que la relation hôte-microbiote soit reconnue comme un élément central de la santé et un levier pour la nutrition et la médecine de demain. Au-delà des implications conceptuelles et éthiques, les enjeux sont majeurs pour le monde de la pharmacie, qu’il s’agisse du domaine du diagnostic et du monitoring pour le binôme patient-clinicien, ou du développement de nouvelles thérapies pour lesquelles le microbiote peut être prédicteur d’efficacité, adjuvant, ou bioactif par ses composantes sous forme de biothérapeutiques en souches pures ou cocktails, ou sous forme d’écosystèmes complets dans le contexte du transfert de microbiote.
« La problématique du ʺPictogramme de grossesseʺ »
Élisabeth Éléfant, Hôpital Armand Trousseau, APHP, Paris, Pôle périnatalité
Diapositives présentées
2.4 Communication (10 min)
« Les arylaminoalcools antipaludiques : une ancienne famille chimique d’intérêt renouvelé ? »
Pascal Sonnet, Université de Picardie Jules Verne, UFR de Pharmacie, AGIR : Agents Infectieux, Résistance et Chimiothérapie. EA4294, présenté par la 1ère section
Diapositives présentées
Le paludisme est dû à un protozoaire du genre Plasmodium qui est transmis à l’homme par la piqûre d’un moustique femelle, du genre Anophèles. Le paludisme est l'une des premières causes de mortalité au monde et concerne environ 40 % de la population mondiale. 90 % des cas de décès ont lieu en Afrique et touche, plus particulièrement les enfants de moins de cinq ans et les femmes enceintes. Parmi les cinq espèces de parasite infectant l'homme, Plasmodium falciparum est l’espèce la plus pathogène et responsable de la quasi-totalité des cas mortels. D’après l’Organisation Mondiale de la Santé (OMS), en 2017, 219 millions de cas ont été enregistrés, soit deux millions de plus que l'année précédente notamment dus à l'émergence continue de la résistance du parasite aux médicaments antipaludiques et à la résistance du moustique aux insecticides. Ainsi, des souches de P. falciparum sont maintenant résistantes à la quasi-totalité des molécules disponibles sur le marché, y compris aux dernières thérapies à base de dérivés d’artémisinine recommandées par l’OMS. Le traitement chimiothérapeutique associé à un diagnostic précoce demeure le moyen clé de contrôle de la maladie.
Notre équipe développe plus particulièrement des antipaludiques actifs contre P. falciparum en lien avec les résistances développées, par le parasite, aux traitements classiques. Nous nous sommes intéressés, notamment, aux arylaminoalcools qui est la plus ancienne famille d’antipaludique découverte. Nous retrouvons, dans cette famille, la quinine, la méfloquine et la luméfantrine. Notre objectif est de disposer de nouveaux arylaminoalcools qui possèdent une bonne efficacité contre les souches de P. falciparum résistantes avec des effets secondaires réduits. Nous avons ainsi pu mettre en évidence l’importance de la nature de l’hétérocycle et de la stéréochimie sur l’activité antipaludique de nos molécules. Certaines d’entre-elles ont démontré de très bonnes activités antipaludiques (nanomolaire) avec un bon index de sélectivité dû à leurs faibles cytotoxicités.
« La dynamique moléculaire des membranes biologiques au service de la pharmacologie »
Patrick Trouillas, Professeur - Université de Limoges - INSERM U1248, présenté par la 2ème section
L‘évolution des méthodes de modélisation moléculaire et des puissances informatiques permet, de nos jours, de construire des modèles in silico de processus biologiques avec une précision sans précédent. La dynamique moléculaire des membranes biologiques permet de comprendre et prédire la capacité des molécules à s’insérer et à traverser les membranes biologiques.
Dans une première partie, nous monterons comment nous pouvons établir les relations structure-activité pour rationaliser le partitionnement des xénobiotiques dans les bicouches lipidiques ainsi que les coefficients de perméabilité. Dans une deuxième partie, nous montrerons des modèles in silico de transporteurs membranaires ABC (ATP binding cassette) et SLC (Solute Carrier). Ces modèles permettent de prédire l’impact des polymorphismes sur le transport des xénobiotiques, ainsi que les sites d’interactions des substrats dans la chambre des transporteurs. Les dynamiques moléculaires biaisées permettent également d’étudier les larges changements conformationnels se déroulant au cours du transport des xénobiotiques.
« Les groupes sanguins érythrocytaires rares : contexte, enjeux et perspectives »
Thierry Peyrard, Pharmacien - Biologiste médical, PhD ; Chef de Département, Institut National de la Transfusion Sanguine, Paris ; Centre National de Référence pour les Groupes Sanguins ; UMR_S1134 Inserm/Université Paris Diderot ; Laboratoire d’Excellence GR-Ex, présenté par la 3ème section
Diapositives présentées
À ce jour, 36 systèmes de groupes sanguins érythrocytaires incluant 322 antigènes codés par 40 gènes sont reconnus chez l’Homme. Si l’on ajoute trois autres familles de groupes que sont les collections et les séries 700 et 901, le nombre total d’antigènes érythrocytaires est actuellement de 360. Parmi ces antigènes, 19 % sont de prévalence équilibrée et représentent le siège des principales différences interindividuelles, 45 % sont qualifiés de "publics" (prévalence > 99 %) et 36 % de "privés" (prévalence < 1 %). Un groupe sanguin rare correspond en général à un phénotype "public négatif", autrement dit l’absence d’un antigène de prévalence élevée dans la population générale, ce qui place le patient à risque de développer un anticorps "anti-public" et de difficulté de prise en charge transfusionnelle. Il existe plus de 170 groupes rares différents et plus de 800 000 personnes en France sont concernées. La diversité génétique des groupes sanguins peut conduire à un écart phénotypique important entre la population générale des donneurs de sang et celle des patients. Ceci concerne en particulier en métropole la prise en charge des patients atteints de drépanocytose, démontrant une prévalence importante de variants phénotypiques et de groupes rares (systèmes Rh et MNS notamment). Certains groupes sanguins rares correspondent à des phénotypes nuls, c’est-à-dire l'absence complète d'expression dans l'organisme d’une protéine, dont l'impact aurait pu cependant être pressenti comme potentiellement majeur voire létal. Nous avons récemment élucidé la base moléculaire de quatre systèmes de groupes : JR, LAN, VEL et AUG. Le système JR, particulièrement illustratif, est porté par la protéine ABCG2, également connue sous le nom de BCRP (breast cancer resistance protein). Il fut surprenant de constater que les sujets de groupe rare Jr(a-), principalement retrouvés au Japon (> 100 000 personnes) et chez les Gens du voyage, n'expriment pas la protéine ABCG2, alors que ce transporteur était considéré jusqu'alors jouer un rôle essentiel dans la détoxification de l'organisme et la biosynthèse des porphyrines. Les sujets Jr(a-) ne présentent pourtant pas de signes cliniques apparents. En revanche, la production d'une protéine ABCG2 anormale peut être responsable d’une hyperuricémie, ce qui illustre le concept de protéine altérée avec "gain de fonction", avec parfois bien plus de conséquences qu’une absence totale d’expression. D’autres groupes sanguins rares récemment découverts par nos équipes correspondent à des phénotypes nuls impliquant par exemple le transporteur d’adénosine ENT1 ou la protéine ABCC4/MRP4. Certains groupes sanguins sont également considérés comme des récepteurs de virus, de bactéries, de toxines bactériennes ou de parasites et les phénotypes érythrocytaires nuls peuvent également représenter une source unique de travaux de recherche dans ce cadre.
« Rôle du stress oxydant dans la toxicité des particules atmosphériques : de la compréhension des mécanismes à l’établissement d’un nouvel indicateur d’exposition »
Armelle Baeza-Squiban, Université Paris Diderot, Sorbonne Paris Cité, Responsable du groupe « Réponses de l’épithélium respiratoire humain aux stress environnementaux » UMR CNRS 8251, présentée par la 6ème section
Diapositives présentées
La pollution atmosphérique particulaire est une préoccupation majeure de santé publique. Les particules atmosphériques fines et ultrafines sont impliquées dans la mortalité et morbidité pour causes cardio-respiratoires. De nouveaux travaux laissent à penser que leurs effets pourraient également concerner les systèmes nerveux et reproducteur et contribuer aux maladies métaboliques.
Les particules sont un mélange complexe dont la composition varie selon les sources d’émission, les lieux et les saisons. Les réglementations actuelles pour la protection de la santé reposent sur des mesures en masse de particules. Elles ne tiennent pas compte de la composition et donc de l’abondance respective de composés plus ou moins néfastes pour l’organisme.
Les études toxicologiques ont mis en évidence que le principal effet à court terme de l’inhalation des particules est une inflammation pulmonaire. Elle est induite par un stress oxydant qui touche les cellules cibles que sont les macrophages
et cellules épithéliales qui tapissent l’appareil respiratoire. Ce stress oxydant résulte des propriétés des particules à savoir leur taille qui conditionne leur réactivité de surface et leur teneur en métaux et en composés organiques.
Compte-tenu du rôle majeur joué par les espèces oxydantes dans l’initiation du processus pathogénique, il a été envisagé de développer une mesure du potentiel oxydant intrinsèque des particules. L’objectif est que le potentiel oxydant puisse être utilisé comme indicateur complémentaire pour caractériser l’exposition aux particules. La démarche développée pour aboutir au choix de cet indicateur sera illustrée lors de la présentation.
Clôture par la Présidente, Christiane Garbay
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