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Séance académique
Mercredi 17 avril 2019 à 14 h 00
Conférence Hygia
« Contrôle de la rigidité de la matrice extracellulaire et de ses conséquences biologiques et pathologiques »
Dr Ralitza Staneva, PhD, Chercheur postdoctoral, Institut Curie
Vidéo brève
La croissance tumorale s’accompagne de changements importants dans le tissu adjacent. Pendant la progression tumorale, on observe une augmentation de la rigidité de la matrice extracellulaire. Cette rigidité est interprétée comme une des signatures des carcinomes agressifs et invasifs. Nous avons développé un modèle biomimétique in vitro qui permet d’étudier l’importance de la rigidité tissulaire dans la chronologie de l’invasion tumorale. En utilisant de faibles concentrations du sucre nommé threose, il est possible de rigidifier des matrices de collagène et de contrôler la rigidité dans le temps, sans affecter directement les cellules résidentes dans le collagène. Nous avons montré que la matrice extracellulaire peut tour à tour inhiber ou promouvoir l’invasion cancéreuse, selon le moment où la matrice est rigidifiée. En effet, la rigidification de la matrice qui a lieu à des stades tardifs, après le début de l’invasion cancéreuse, stimule la migration des cellules cancéreuses, alors que la rigidification à des stades précoces a pour effet de confiner la tumeur et d’inhiber l’invasion cancéreuse. Notre étude suggère que prendre en compte la dimension temporelle de l’invasion cancéreuse dans des modèles in vitro permet de mettre en évidence une nouvelle complexité dans la biologie des tumeurs.
Tumor initiation and growth is associated with significant changes in the surrounding tissue. During carcinoma progression, a global stiffening of the extracellular matrix is observed and is interpreted as a signature of aggressive invasive tumors. However, it is still unknown whether this increase in matrix rigidity promotes invasion and whether this effect is constant along the course of invasion. Here we have developed a biomimetic in vitro assay that enabled us to address the question of the importance of tissue rigidity in the chronology of tumor invasion. Using low concentrations of the sugar threose, we can effectively stiffen reconstituted collagen I matrices and control the stiffening in time with no direct effect on residing cells. Our findings demonstrate that, depending on the timing of its stiffening, the extracellular matrix could either inhibit or promote cancer cell invasion and subsequent metastasis: while matrix stiffening after the onset of invasion promotes cancer cell migration and tumor spreading, stiff matrices encapsulate the tumor at an early stage and prevent cancer cell invasion. Our study suggests that adding a temporal dimension in in vitro models to analyze biological processes in four dimensions is necessary to fully capture their complexity.
1- Activités administratives de l’Académie
Approbation du compte rendu de la séance du 13 mars 2019
Informations du Président
Lecture de la correspondance et informations du Secrétaire Perpétuel
2- Travaux scientifiques & professionnels
2.1 Question d’actualité (15 min)
« Interventions non médicamenteuses et maladie du cerveau »
Jean Féger, membre de l’Académie nationale de Pharmacie
Diapositives présentées
2.3 Lecture (30 min)
« Science Ouverte : ambitions, enjeux et questions »
Jean-Pierre Finance, Professeur Émérite à l’Université de Lorraine, Président honoraire de l’Université Henri Poincaré, Nancy et ancien président de la CPU (Conférence des Présidents d’Université), Ancien président du consortium COUPERIN en charge des négociations avec les éditeurs scientifiques, Président du Groupe de travail Science Ouverte de l’EUA (European University Association)
Diapositives présentées
Video brève
Sous l’influence conjointe de la mondialisation et du développement du numérique, les méthodes et les outils de la communication scientifique connaissent une véritable révolution connue sous le nom de science ouverte : accès ouvert aux publications scientifiques, accès ouvert aux données de la recherche, ouverture sur la société.
Ainsi les objectifs de la Science Ouverte visent à modifier les pratiques de la science en favorisant la rapidité de transmission des résultats de la recherche, le travail collaboratif entre chercheurs, la capacité de vérifier la validité de résultats d’expériences, la capacité de croiser les données relevant de plusieurs champs scientifiques notamment par l’utilisation d’outils de fouille de données, le respect de l’intégrité scientifique, le développement des sciences participatives, les méthodes d’évaluation de la recherche et des chercheurs etc.
Cependant, à côté de ces ambitions, les promoteurs de la Science Ouverte, notamment de l’accès ouvert aux publications (Open Access), visent également à maîtriser la spectaculaire augmentation des dépenses en abonnement aux revues scientifiques et en frais de publication. En effet, la concentration opérée par les grands éditeurs internationaux a produit des oligopoles, quasiment monopolistiques, dont les marges dépassent 30% par an, provoquant l’indignation des chercheurs. Les mêmes chercheurs favorisant simultanément l’essor de ces éditeurs par l’appétence qui est la leur à publier dans des revues à haut facteur d’impact, leur notoriété scientifique et l’évolution de leur carrière étant en jeu. Résoudre cette contradiction suppose de faire évoluer les méthodes d’évaluation des chercheurs et de la recherche, en particulier en prenant ses distances avec les indicateurs bibliographiques actuels, de revisiter les aspects juridiques – droit d’auteur - , ainsi que de développer de nouveau modèles de publication introduisant une véritable concurrence au sein du monde éditorial. C’est dans ce contexte que le développement de l’accès ouvert aux publications, notamment par le truchement de plateformes de publication publiques ou semi-publiques, est vu par certains comme étant LA VOIE à suivre.
L’exposé s’attachera à brosser les grandes lignes de cette nouvelle révolution dans les méthodes de la recherche scientifique, faisant ressortir les enjeux et les difficultés. Il évoquera brièvement les actions conduites aux échelles nationale et européenne.
2.4 Exposés (20 min)
« Le secteur de la distribution en Europe et ses défis et opportunités »
Monika Derecque-Pois, Directrice Générale, Groupement International de la Répartition Pharmaceutique, membre de l’Académie nationale de Pharmacie
Diapositives présentées
Video brève
Les répartiteurs pharmaceutiques constituent un maillon nécessaire au bon fonctionnement de la chaîne de distribution pharmaceutique en assurant le stockage sous condition réglementées par les Bonnes Pratiques de Distribution en Gros (BPDG) et la livraison efficace des médicaments aux officines en temps imparti et en toute sécurité. Nous aborderons tout d’abord le contexte de la répartition pharmaceutique et son évolution et évoquerons les différents modèles de distribution à travers l’Europe. Le secteur de la répartition pharmaceutique a connu de multiples et importantes évolutions ces dernières années qui mettent à mal une profession d’ores et déjà impactée par un cadre législatif contraignant. Tout en maintenant un niveau de service irréprochable auprès de leurs clients et du patient, les acteurs de la répartition pharmaceutique développent leurs activités afin de répondre à l’approche orientée patient promue par les services de santé et les autorités européennes et adoptée par les acteurs de la chaine de distribution pharmaceutique. Pour ce faire, les répartiteurs pharmaceutiques communiquent et travaillent en étroite collaboration avec leurs partenaires de la chaine de distribution pharmaceutique afin de développer une offre adaptée à l’évolution récente des besoins du secteur et des patients et ce tout en conformant nos activités aux dernières évolutions législatives européennes, nommément la Directive sur les médicaments falsifiés ; le tout dans un contexte de Brexit.
« Cavéoles membranaires et mécanique cellulaire, de la structure à la pathologie »
Christophe Lamaze, Docteur en Pharmacie, Directeur de Recherche à l’INSERM, Directeur Adjoint de l’Unité "Chimie et Biologie de la Cellule », INSERM U1143-CNRS UMR 3666, Institut Curie.
Diapositives présentées
Les cellules perçoivent leur microenvironnement non seulement par les signaux solubles, les récepteurs de signalisation, mais aussi par des signaux physiques et mécaniques, tels que la rigidité de la matrice extracellulaire, les contraintes d’adhésion ou encore le flux de cisaillement du sang sur les cellules endothéliales. Ces stimuli mécaniques sont traduits par mécano-transduction en signaux biochimiques contrôlant de multiples aspects cellulaires, tels que la croissance et la différenciation. Les acteurs clés de la mécano-détection et leur lien avec la mécano-transduction et les maladies sont très mal compris.
En 2011, nous avons clairement identifié que des invaginations membranaires spécialisées, présentes à la surface des cellules, les cavéoles, sont des mécano-senseurs qui servent de réservoir de membrane pour amortir les changements de tension membranaire et protéger la cellule des contraintes mécaniques.
Nous avons ensuite étudié le rôle de la mécanique des cavéoles dans la signalisation intracellulaire. Au niveau moléculaire, nous avons démontré que le désassemblage mécanique des cavéoles conduit à la libération de plusieurs partenaires de la cavéoline-1, la protéine structurale des cavéoles. Les contraintes mécaniques augmentent ainsi la quantité de cavéoline-1 libérée à la membrane plasmique et entraînent la translocation nucléaire de l'ATPase cavéolaire EHD2. Nous avons établi que ces deux événements jouent un rôle crucial dans la régulation de la voie de signalisation JAK/STAT et la transcription de plusieurs familles de gènes. Nos derniers résultats apportent des arguments majeurs sur le rôle de la mécano-transduction cavéolaire dans la pathologie cancéreuse et les dystrophies musculaires.
2.4 Communication (10 min)
« Blocage de la tolérance aux effets analgésiques de la morphine par la méthadone : mécanismes moléculaires et cellulaires »
Florence Noble, Directrice de recherche CNRS, Inserm UMR-S 1124, CNRS ERL3649, Université Paris Descartes, Directrice de l’ERL3649, CNRS, Pharmacologie et thérapies des addictions.
Diapositives présentées
Vidéo brève
Les opioïdes comme la morphine sont des analgésiques très puissants, mais leur utilisation prolongée est limitée par le développement de la tolérance aux effets analgésiques. Des travaux récents suggèrent que la tolérance à la morphine pourrait être due à son incapacité à promouvoir l'endocytose des récepteurs mu opioïdes. Il a déjà été montré que la co-injection de morphine avec un agoniste internalisant les récepteurs mu opioïdes (la méthadone) est capable de réduire la tolérance à la morphine. Mais jusqu'à présent, aucune étude n'a évalué la capacité de la méthadone à restaurer une réponse analgésique chez les animaux préalablement rendus tolérants à la morphine. Après un traitement répété avec la morphine nous avons pu mettre en évidence la tolérance chez la souris en utilisant le test de la plaque chaude. A ces études comportementales nous avons associé des études cellulaires en étudiant la régulation du récepteur mu (couplage et endocytose) et certains mécanismes comme la sur-activation de l'adénylate cyclase et les changements d’expression et de phosphorylation des sous-unités du récepteur N-méthyl-d-aspartate (NMDA). Nous avons montré que la tolérance à la morphine est associée à une absence d'endocytose des récepteurs mu opioïdes, à un excès d’activité adénylate cyclase, et à une régulation négative des sous-unités NR2A, NR2B et de la phosphorylation de NR1 du récepteur NMDA. Nous avons pu démontrer qu’il était possible de restaurer les réponses à la morphine avec un traitement à la méthadone chez des souris traitées à la morphine en favorisant l'endocytose des récepteurs mu opioïdes et en bloquant les mécanismes cellulaires de tolérance. Ces travaux pourraient permettre de proposer des stratégies rationnelles permettant de diminuer le développement de la tolérance analgésique dans le cadre de la rotation des opioïdes.
Clôture par la Présidente, Christiane Garbay
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