Les mdicaments modulateurs des interactions entre protines (IPPs)

3 questions à Christiane Garbay

Les médicaments modulateurs des interactions entre protéines (IPPs)

Les interactions protéine-protéine (IPPs) seraient plus de 300 000 au sein du génome humain. Elles interviennent au niveau de pratiquement toutes les protéines, ont des rôles essentiels dans la plupart des processus biologiques et sont impliquées dans un grand nombre de pathologies.

Elles sont connues de longue date, mais il a fallu attendre la fin du XXe siècle pour que les technologies appropriées en biologie cellulaire, biologie moléculaire, bio-informatique et biologie structurale permettent, en décryptant leurs mécanismes, de les appréhender comme des cibles thérapeutiques.

1. Anticorps monoclonaux, et après ?

Les régions d’interaction entre protéines faisant apparaitre de grandes surfaces (> 1000A°), les anticorps monoclonaux se sont imposés par leur taille, leur affinité et leur sélectivité par rapport à leur cible, comme de bons inhibiteurs d’IPPs.

Avec des injections espacées souvent de plusieurs semaines, cette approche s’est révélée une vraie réussite. On peut citer les anticorps contre le VEGF et ses récepteurs dans l’angiogenèse ou contre HER2 dans les cancers du sein HER2 positifs. Ils ont néanmoins des limites en termes de biodisponibilité, de coût et de très faible pénétration cellulaire.

2. Les inhibiteurs et stabilisateurs d’IPPs, molécules d’avenir ?

Les petites molécules de poids moléculaire < 500 Da peuvent atteindre des cibles intracellulaires et être administrées par voie orale, mais elles sont difficiles à concevoir. La comparaison de séquences protéiques par bio-informatique a cependant permis de caractériser pour les IPPs des régions de reconnaissance plus petites, les « Hot spots ».

Les modulateurs les plus nombreux sont les inhibiteurs, notamment les inhibiteurs orthostériques agissant au site de l’interaction. Plus rares et plus difficiles à concevoir, mais plus sélectifs, les inhibiteurs allostériques se lient sur un site différent. L’autre type de modulateur, plus récent, est celui des stabilisateurs des interactions dans des complexes de plus grande taille ou oligomériques (ex. taxotère).

3. Quel avenir thérapeutique à terme ?

Les recherches actuelles de modulateurs d’IPPs font de grands progrès selon deux approches toutes deux fondées sur les données structurales des IPPs. La première, dite rationnelle, part d’une structure peptidique « hot spot », et la modifie jusqu’à obtenir un médicament inhibiteur. La seconde utilise les techniques de criblage in silico à haut débit de chimiothèques, suivi de tests biologiques miniaturisés des molécules sélectionnées afin d’obtenir des « hits » ensuite optimisés.

Si ces médicaments sont actuellement peu nombreux sur le marché, ils sont déjà actifs dans des pathologies aussi différentes que l’infarctus du myocarde, le SIDA ou le cancer, et les nombreuses molécules en phase d’études cliniques laissent entrevoir un avenir très prometteur aux modulateurs d’IPPs.