Sance acadmique

Compte rendu et diapositives prsentes
QUESTIONS D'ACTUALITE
Discussion ouverte suite aux recommandations Maladie rnale chronique : Prvention des risques de iatrognies mdicamenteuses et dpistage de la maladie , anime par Daniel VASMANT

"Prsentation du rapport Mdicaments et environnement", par Hlne FENET

EXPOSES

Vacciner, cest protger : linitiative daction conjointe europenne sur la vaccination, Genevive CHENE

"Modles QSAR bass sur des algorithmes d'apprentissage automatique pour criblage virtuel", Robert ANCUCEANU

"Lutter contre les Maladies Tropicales Ngliges : un projet francophone", Yves BUISSON

COMMUNICATIONS

"Sciences chimiques et pharmaceutiques : inspirations rciproques. Le cas des agents antivasculaires", Mouad ALAMI

"Stratgies de dveloppement d'un probiotique extrmement sensible l'oxygne", Odile CHAMBIN

"Drivs chlors du Bisphnol A : mesure de l'exposition humaine et risques pour la sant", Nicolas VENISSE

 

Séance académique

Mercredi 13 mars 2019

 

1- Activités administratives de l’Académie

Approbation du compte rendu de la séance du 13 février 2019

Informations du Président

Lecture de la correspondance et informations du Secrétaire Perpétuel

2- Travaux scientifiques & professionnels

2.1 Discussion ouverte sur une question d’actualité (30 min)

Suite aux recommandations « Maladie rénale chronique : Prévention des risques de iatrogénies médicamenteuses et dépistage de la maladie », animée par Daniel Vasmant

Diapositives présentées

2.2 Question d’actualité (15 min)

« Présentation du rapport ʺMédicaments et environnementʺ »

Hélène Fenet, membre de l’Académie nationale de Pharmacie

Diapositives présentées

2.3 Exposés (20 min)

« Vacciner, c’est protéger : l’initiative d’action conjointe européenne sur la vaccination »

Diapositives présentées

Pr Geneviève Chêne, Coordinatrice de l'European Joint Action on Vaccination (EU-JAV), Inserm

Parce que les épidémies ne s’arrêtent pas aux frontières, les réponses nationales aux défis posés par les maladies à prévention vaccinale peuvent être renforcées par de nouvelles formes de coopération européenne, comme le soulignent les recommandations du conseil européen adoptées en décembre 2018.

En effet, les vaccins peuvent sauver 1 à 3 millions de vies chaque année. Néanmoins, depuis une dizaine d’années, un phénomène émergent d’hésitation vis-à-vis des vaccinations explique une couverture vaccinale insuffisante dans de nombreux pays européens pour des maladies infectieuses dont l’élimination est possible.

Nous présenterons le programme de travail de l’action conjointe coordonnée par l'Inserm avec le support du ministère français des solidarités et de la santé et 19 autres partenaires européens.

En capitalisant sur les initiatives déjà existantes, l’action conjointe sur la vaccination (JAV) a pour objectif de créer une plateforme commune entre États membres ou non de l'Union européenne opérationnalisant les recommandations du conseil européen sur la vaccination par le partage de bonnes pratiques ou la création de nouveaux outils à visée d’intégration dans les politiques vaccinales dans plusieurs domaines : la surveillance épidémiologique de la couverture vaccinale, l’évaluation de l’efficacité et la tolérance des vaccins avant leur enregistrement, l’état des lieux actualisable des stocks et des besoins en vaccin de chaque pays pour prévenir les pénuries, les priorités pour la recherche scientifique, et les interventions efficaces pour rétablir la confiance, incluant la formation des professionnels de santé et l’engagement de jeunes publics comme ambassadeurs auprès de leurs pairs.

Cette action commune est financée pendant 3 ans (août 2018-juillet 2021) grâce à un budget total de 5,8 millions d'euros, dont 3,5 millions d'euros venant du Programme Santé de l'Union européenne.

« Modèles QSAR basés sur des algorithmes d’apprentissage automatique pour criblage virtuel »

Robert Ancuceanu, Vice-Doyen, Faculté de Pharmacie, Université de Médecine et de Pharmacie « Carol Davila », Bucarest

Diapositives présentées

L’espace chimique formé de substances organiques et inorganiques a continué à s’étendre au cours des cent dernières années. PubChem, probablement la plus grande base de données de substances chimiques, répertorie un peu plus de  97 millions de substances chimiques. De simples calculs théoriques ont suggéré que le nombre de molécules potentielles comprenant moins de 70 atomes est d'environ 1060. Il est simplement impossible d'évaluer biologiquement toutes ces substances pour leurs effets pharmacologiques ou toxicologiques. Par conséquent, l’utilisation de méthodes de calcul aujourd’hui, lorsque la puissance de calcul est devenue relativement peu coûteuse, n’est plus une option, mais plutôt un impératif. Nous discuterons du développement de modèles QSAR basés sur des algorithmes d'apprentissage automatique pour la découverte de nouveaux inhibiteurs d'enzymes de la famille des tyrosine kinases src, ainsi que de l'utilisation du criblage virtuel basé sur des modèles QSAR pour les substances actives sur une lignée cellulaire de mélanome. Les ensembles de données ont été collectés auprès de PubChem et ChEMBL. Les descripteurs ont été calculés à l’aide du logiciel Dragon 7.0 et de l’application Python open source Mordred. Tous les modèles ont été développés en R, utilisant 16 algorithmes différents pour la sélection de variables et une validation croisée imbriquée pour l'évaluation de la performance. Nous avons appliqué les algorithmes suivants: forêts aléatoires, machines à vecteurs de support, adaboosting, arbres de régression additifs bayésiens, régression binomiale, k-plus proche voisin, C 5.0 et accélération de gradient. Nous avons également exploré l'utilisation de l’empilage (bagging) et d'empilement  (stacking) sur certains des algorithmes les moins performants. Nous avons développé pour chaque cible / objectif plus de 30 modèles avec une ppv (valeur prédictive positive) supérieure à 70 % et une spécificité supérieure à 90 %, mais la sensibilité a été généralement faible (50 % ou moins). En utilisant les modèles les plus efficaces pour le criblage virtuel (100 000 substances), des centaines de composés à très forte probabilité d'être actifs ont été identifiés.

« Lutter contre les Maladies Tropicales Négligées : un projet francophone »

Yves Buisson, membre de l’Académie nationale de médecine, membre associé de l’Académie nationale de Pharmacie

Diapositives présentées

Les maladies tropicales négligées (MTN) regroupent des affections transmissibles qui touchent les populations les plus pauvres de la planète et sont un obstacle majeur à leur développement socio-économique par la morbidité et la mortalité qu’elles génèrent. Rares ou absentes dans les pays développés, elles sont délaissées par la recherche et les “grands programmes” alors qu’il existe des moyens de les contrôler, voire de les éliminer. Selon l’OMS, plus d’un milliard de personnes vivant dans 149 pays sont atteintes d’au moins une MTN, mais la part des financements mondiaux pour la santé qui leur est dédiée reste inférieure à 0,6%.

La prise de conscience de cette situation au début des années 2000 a conduit à la création du Département de lutte contre les MTN à l’OMS en 2005 puis, en 2013, à la résolution de la 66ème Assemblée mondiale (WHA 66.12) ciblant 17 maladies : parasitaires (Chagas, maladie du sommeil, leishmanioses, dracunculose, filarioses lymphatiques, onchocercose, échinococcoses larvaires, distomatoses, schistosomoses, géo-helminthiases, tæniasis/cysticercose), bactériennes (ulcère de Buruli, lèpre, pian, trachome) et virales (rage, dengue/chikungunya). Depuis 2015, les objectifs de développement durable de l’ONU incluent l’élimination des MTN par la mise en œuvre d’une stratégie intégrée suivant une approche « One Health » [1]. Les grands laboratoires pharmaceutiques, rassemblées autour du concept de MTN via la résolution de l’accès aux médicaments (WHA 55.14), fournissent gratuitement tous les médicaments nécessaires à leur contrôle.

En 2016 a été créé un réseau francophone sur les MTN [2] sous l’égide de l’'Alliance pour les sciences de la vie et de la santé (AVIESAN). Ce réseau regroupe les principales institutions de recherche françaises (IRD, Institut Pasteur, INSERM, CNRS, CIRAD, ANRS), la Fondation Mérieux, des ONG, des partenaires publics et privés (Universités, Société de pathologie exotique, SANOFI, DNDi…) afin de coordonner leurs actions. Trois principaux axes stratégiques sont définis : l’accès universel au diagnostic des MTN, la recherche et la formation, en étroite collaboration avec les partenaires francophones des pays endémiques. Le XVIIème Sommet de la Francophonie (Erevan, 11-12 octobre 2018) a adopté une résolution visant à promouvoir et renforcer la lutte contre les MTN dans l’espace francophone [3]. C’est un engagement de long terme, l’effort financier des gouvernements et des fondations ne devant pas s’interrompre avant que l’arrêt durable des cycles de transmission soit consolidé.

1. Molyneux DH, Savioli L, Engels D. Neglected tropical diseases: progress towards addressing the chronic pandemic. Lancet 2017 ; 389(10066) : 312-5.

2. Jannin J, Solano P, Quick I, Debré P. The francophone network on neglected tropical diseases. PLoS Negl Trop Dis 2017 ; 11(8) : e0005738.

3. XVIIème Sommet de la Francophonie. Résolution sur les Maladies tropicales négligées. Erevan (Arménie), 11-12 octobre 2018.

https://www.francophonie.org/IMG/pdf/som_xvii_resol_malad_tropic_2018.pdf


2.4       Communications (10 min)

« Sciences chimiques et pharmaceutiques : inspirations réciproques. Le cas des agents antivasculaires »

Diapositives présentées

Mouad Alami, Directeur de recherche au CNRS, Université Paris-Sud, BioCIS, CNRS, Université Paris-Saclay, présenté par la 1ère section

Depuis une vingtaine d’année, mes travaux de recherche se situent très clairement à l’interface de la chimie et de la biologie. Partager mes convictions et l’expérience d’une interdisciplinarité réussie entre sciences chimiques et pharmaceutiques, constitue la trame de cette présentation illustrée par le choix des agents antivasculaires.

La recherche d’agents antivasculaires stables et efficaces a permis d’identifier les isocombrétastatines dont le chef de file, l’isoCA-4, présente un profil biologique identique à celui de la molécule naturelle, la combrétastatine (CA-4), sans toutefois en présenter les aléas. Ce programme de chimie thérapeutique, labellisé par la Ligue contre la cancer, a été une source d’inspiration pour concevoir et développer de nouveaux travaux répondant parfaitement aux critères d’une recherche fondamentale forte et s’inscrivant dans l’innovation thérapeutique en vue d’identifier de nouveaux candidats médicaments.

Au cours de la présentation, seront brièvement exposés d’une part, les outils chimiques originaux développés en vue d’élaborer les molécules dont l’évaluation biologique a permis de mettre en évidence des profils (bio)moléculaires prometteurs et d’autre part, les perspectives qu’ouvre ce programme pluridisciplinaire dans le cadre de thérapies antitumorales ciblées.

« Stratégies de développement d’un probiotique extrêmement sensible à l’oxygène »

Odile Chambin, Professeur de pharmacie galénique/biopharmacie, UMR PAM - UFR des Sciences de Santé, Université de Bourgogne Franche-Comté, présentée par la 2ème section

Diapositives présentées

Les bactéries intestinales suscitent un intérêt croissant dans le domaine de la santé et celui du bien-être. Elles présentent cependant une sensibilité extrême à l’oxygène. Cette propriété est à l’origine de la difficulté de mise en œuvre de ces micro-organismes dans le cadre d’applications probiotiques à grande échelle, notamment au cours de leur procédé de fabrication et de leur conservation.

Les principales étapes qui ont été franchies en vue de conserver et de concevoir une stratégie de stabilisation/protection de la bactérie Faecalibacterium prausnitzii seront exposées lors de la communication. F. Prau a été reconnue pour son activité anti-inflammatoire au niveau intestinal et ses effets bénéfiques sur la maladie de Crohn. Des travaux préliminaires ont permis de concevoir un milieu et des conditions optimales pour stabiliser la bactérie à l’état sec, sous forme de poudre, avec un taux de survie élevé. Des stratégies de mise en forme permettant la conservation du probiotique au cours du temps et du transit gastro-intestinal sont maintenant développées. Ainsi, différentes méthodes d’encapsulation au sein de matrices à base de pectine ou lipidique ont été envisagées pour permettre la protection des cellules vis-à-vis de perturbations environnementales diverses. Même si les taux de survie ont été améliorés lors du transit gastro-intestinal, notamment grâce à l’encapsulation lipidique, la quantité de bactéries viables est à ce jour insuffisante pour obtenir une efficacité thérapeutique. Aussi, une autre stratégie est en cours d’étude au laboratoire qui met en œuvre la compression.

L’effet bénéfique des probiotiques étant relié à une viabilité et une fonctionnalité de ces bactéries, une mise en forme avec un procédé optimal représente une étape critique pour l’utilisation de bactéries probiotiques sensibles à l’oxygène. Lever ces verrous technologiques permettra le développement de nouvelles approches en thérapeutique.

« Dérivés chlorés du Bisphénol A : mesure de l’exposition humaine et risques pour la santé »

Nicolas Venisse, Pharmacien biologiste, CHU de Poitiers, Service de Toxicologie et Pharmacocinétique et axe HEDEX, Centre d’Investigation clinique (CIC INSERM 0402), Poitiers, présenté par la 6ème section

Diapositives présentées

Les dérivés chlorés du bisphénol A (Clx-BPA) sont des sous-produits de la chloration de l’eau comprenant le mono-, le di-, le tri- et le tetra-chlorobisphénol A. Ils sont produits essentiellement lors des étapes de désinfection de l’eau à partir du bisphénol A (BPA) présent dans l’environnement. Ils ont été retrouvés dans les eaux des stations d’épuration, les effluents d’usines de recyclage du papier, les boues d’épuration, les canalisations de distribution de l’eau potable et l’eau du robinet. Ils peuvent aussi être formés lors des étapes de blanchiment du papier et ils ont été retrouvés dans des emballages alimentaires.

Les Clx-BPA sont des perturbateurs endocriniens : les études in vitro ont rapporté des effets agonistes des Clx-BPA jusqu’à 100 fois plus élevés que ceux du BPA sur les récepteurs estrogéniques. Il a aussi été démontré que les Clx-BPA sont des agonistes des récepteurs PPARγ.

La thématique de l’axe HEDEX (Health - Endocrine Disruptors – Exposome, INSERM CIC 1402) concerne l’estimation de l’exposition humaine aux perturbateurs endocriniens. Dans ce cadre, des biomarqueurs d’exposition aux Clx-BPA ont été développés et validés par notre équipe permettant de les mesurer dans divers milieux biologiques humains (urine , tissu adipeux, placenta, lait maternel et colostrum) et de démontrer leur présence dans diverses catégories de la population, en particulier les femmes enceintes.

Des études épidémiologiques ont montré qu’il existait un lien entre l’exposition aux Clx-BPA et la survenue de diabète de type 2 ainsi que l’obésité. Dans une cohorte française de patients diabétiques, notre équipe a montré qu’il existait une association entre l’exposition aux Clx-BPA et la survenue d’infarctus du myocarde. Cette association n’a toutefois pas été confirmée dans la cohorte allemande Esther dont les patients présentaient une exposition beaucoup plus faible aux Clx-BPA. Cette différence d’exposition serait liée à différentes méthodes de traitement d’eau dans les deux pays.

L’évaluation du risque lié à ces polluants doit être poursuivie et complétée notamment grâce à une meilleure connaissance de leurs propriétés toxicocinétiques (projet en cours retenu par l’ANSES dans le cadre du PNREST).

Clôture par la Présidente, Christiane Garbay

 

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