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QUESTIONS D’ACTUALITÉ :
«Révision 2017 de la directive européenne sur l’expérimentation animale» - Jean-Michel GUILLON
«Présentation du rapport ʺAutotests-TROD : rôle du pharmacien d’officineʺ préparé à la demande de la DGS, adopté par le Conseil du 13 décembre 2017» - Liliane GRANGEOT-KEROS
EXPOSÉS :
«Les infections numériques : quels risques pour les professionnelles de santé?» - Nicolas ARPAGIAN
«Maladies neurodégénératives : espoirs et déceptions des nouvelles méthodes de diagnostic et de traitement» - Denis GUILLOTEAU
COMMUNICATIONS :
«Le concept des principes actifs pléiotropes et leur application dans le traitement des maladies neurodégénératives» - Patrick DALLEMAGNE
«Légionelles:un exemple de bactéries pathogènes opportunistes» - Sylvie DUBROU
1. Activités administratives de l’Académie
Informations du Président
- Réunion avec Lionel Collet, Conseiller auprès de la Ministre des Solidarités et de la Santé.
- Réunion avec Jérôme Salomon, nouveau Directeur Général de la Santé.
- Parrainage du Congrès franco-marocain de Parasitologie et Mycologie médicale à Rabat (Maroc) et présentation de l’Académie nationale de Pharmacie.
- Organisation conjointe avec nos correspondants portugais, Rui Santos Ivo et José Aranda da Silva, d’une rencontre franco-portugaise, à Lisbonne.
- Conférence de presse organisée le 12 février prochain suite à la séance dédiée sur la formation des pharmaciens qui aura lieu le 7 février.
Lecture de la correspondance et informations du Secrétaire Perpétuel
- La 2ème section annonce la vacance d’un poste de membre titulaire Ile-de-France et d’un poste de membre titulaire non Ile-de-France.
- La 3ème section annonce la vacance d’un poste de membre titulaire non Ile-de-France.
- Le Professeur Stewart Cole, membre associé de l’AnP, vient d’être nommé au poste de Directeur Général de l’Institut Pasteur pour un mandat de quatre ans.
- Michel Joly, notre collègue de la 4ème section, vient d’être nommé à la présidence d’AGIPHARM.
- Journal Officiel du 4 janvier 2018 ; décret d’approbation de l’élection des membres titulaires pour l’année 2017 et Vice-Présidence, Christiane Garbay, ainsi que pour les membres du Bureau 2018, Christine Hache, Secrétaire Administratif et Financier, et Anne-Marie Taburet, Secrétaire annuel de séances.
- « La médecine scolaire en France », présenté par Pierre Bégué.
- « Améliorer le suivi des patients après chirurgie bariatrique », présenté par MM. Jaffiol, Bringer, Laplace et Mme Buffet.
- « Le passage à l’échelle industrielle de la production de cellules souches à usage thérapeutique », adopté par les Académies de médecine et des Technologies.
À titre de rappel, ces rapports sont disponibles au secrétariat.
Élections
2. Travaux scientifiques & professionnels
2.1 Questions d’actualité
« Révision 2017 de la directive européenne sur l’expérimentation animale »
Jean-Michel Guillon, membre de l’Académie nationale de Pharmacie
La Directive européenne 2010/UE/63 concernant l’utilisation des animaux à des fins de recherche aurait dû être révisée en Novembre 2017. Une enquête auprès des autorités compétentes de chaque état membre, des organismes de recherche publiques et privés et des organisations de protection des animaux a débuté en 2016. Cette Directive ne fut effective qu’en Janvier 2013 et sa dernière adoption par un état membre ne date que de Juin 2015 ; enfin l’harmonisation des normes communes d’hébergement et de soins n’a été mise en place qu’en Janvier 2017. De plus les statistiques européennes d’utilisation des animaux ne seront disponibles qu’en 2019 : la révision jugée trop prématurée a donc été remplacée par un réexamen portant sur l’harmonisation, le bien-être animal et la transparence (notamment respect du bien-être animal et mise en place de structures adéquates). Le bilan de ce réexamen montre que cette directive est pertinente et adaptée pour permettre une uniformisation des règles permettant d’atteindre les objectifs de protection et de bien-être animal, que son application est utile et respectée malgré des divergences structurelles importantes. Ainsi, la CE recommande que les comités d’éthique de chaque état membre rendent public leurs méthodes d’évaluation des autorisations de projets et que les structures chargées du bien-être animal ne se substituent pas aux comités d’éthiques locaux. L’utilisation des animaux n’est autorisée que s’il n’existe pas de méthodes alternatives permettant d’atteindre les objectifs scientifiques ; leur mise en place est freinée par le manque de connaissances, l’acceptabilité réglementaire et le coût. La CE rappelle l’existence de structures européennes d’enseignement, d’échange, de développement et de validation de ces méthodes. Enfin, l’étude de faisabilité de l’utilisation des primates non-humains issus de deuxième génération a montré que cette pratique devait être la règle (au plus tard en 2022). La CE mentionne sur la base du rapport SCHEER 2017 (Scientific Committee on Health, Environment and Emerging Risks) qu’il n’y a pas de calendrier de retrait progressif de l’utilisation des primates non-humains. Les recommandations inter-académiques de Juin 2017 sont parfaitement en ligne avec les résultats de ce réexamen.
http://eur-lex.europa.eu/LexUriServ/LexUriServ.do?uri=OJ:L:2010:276:0033:0079:fr:PDF
http://eur-lex.europa.eu/legal-content/EN/TXT/?qid=1510252227435&uri=COM:2017:631:FIN
http://www.acadpharm.org/avis_propositions/recommandations.php
« Présentation du rapport ʺAutotests-TROD : rôle du pharmacien d’officineʺ - demande de la DGS, adopté en Conseil du 13 décembre 2017 »
Liliane Grangeot-Keros, membre de l’Académie nationale de Pharmacie
Liliane Grangeot-Keros fait part des travaux du groupe de travail et présente succinctement les recommandations émises (annexe 1). Elle explicite, particulièrement, les recommandations mettant en lumière la nécessité de la pertinence médicale des tests biologiques faisant l’objet d’autotests.
2.2 Exposés
« Les infections numériques : quels risques pour les professionnelles de santé ? »
Nicolas Arpagian, Directeur de la Stratégie et des Affaires publiques d'Orange Cyberdefense (Groupe Orange), Directeur scientifique du cycle "Sécurité Numérique" à l'Institut National des Hautes Études de la Sécurité et de la Justice (INHESJ), établissement public placé auprès du Premier ministre
Les technologies de l’information irriguent désormais les organisations techniques, économiques et institutionnelles. Le secteur de la santé est particulièrement concerné par cette numérisation des modes opératoires et cette production intensifiée de données médicales liée au déploiement grandissant des objets connectés qui accroissent son exposition au risque numérique, qu’il s’agisse de malveillance, de négligence, d’activités crapuleuses ou de dysfonctionnements liés à des attaques visant d’autres appareils interconnectés. L’automatisation des équipements et le relevé qui est fait de l’état de de santé des patients exigent de la confiance dans l’intégrité des connexions et dans la confidentialité des informations ainsi collectées. Les enjeux et caractéristiques de la sécurité numérique seront présentés ainsi que le cadre juridique dans lequel celle-ci se conçoit. Des exemples seront apportés sur les cybermenaces visant la sphère médicale.
Aucune question en raison d’un manque de temps
« Maladies neurodégénératives : espoirs et déceptions des nouvelles méthodes de diagnostic et de traitement »
Denis Guilloteau, Service de Médecine Nucléaire in vitro, Unité INSERM 930 "Imagerie et Cerveau", Directeur CHRU Bretonneau, Prix d’Honneur de l’Académie nationale de Pharmaci
Le diagnostic et le suivi de traitement des maladies neurodégénératives telles que la maladie d’Alzheimer (AD) et la maladie de Parkinson (PD) repose en grande partie sur l’identification et l’exploration de cibles moléculaires impliquées dans ces maladies.
Dans une première partie, nous préciserons les qualités requises pour qu’une cible moléculaire soit considérée comme un biomarqueur (quantifiables, expression corrélée à l’évolution de la maladie) et présenterons les différentes cibles validées à ce jour (plaques amyloïdes, DNF, transporteur vésiculaire de l’ACh, transporteur de la dopamine, TSPO…).
Puis nous montrerons l’état de l’art de l’imagerie moléculaire reposant sur les médicaments radiopharmaceutiques spécifiques des cibles, en allant des médicaments ayant déjà une AMM à ceux qui sont encore en recherche. Enfin, nous discuterons de la place de cette imagerie moléculaire pour le diagnostic et le suivi de l’efficacité des traitements. À l’aide d’exemples pris dans le cadre de ces deux maladies (AD et PD) nous illustrerons les succès et les espoirs mais aussi les déceptions dans ce domaine, déceptions reposant soit sur les limites des cibles explorées soit sur des blocages administratifs à l’utilisation de ces nouvelles stratégies.
Questions-Réponses-Commentaires
Henri-Philippe Husson (Q) : on dit que les inhibiteurs ne fonctionnent pas ?
(R) : on est efficace sur la cible, mais de là à dire que le blocage améliore la situation, il y a un pas !
Jean Féger (Q) : ces méthodes sont-elles des outils diagnostics ?
(R) : ces technologies ne peuvent, à l’heure actuelle, être utilisées pour des diagnostics de masse car elles sont onéreuses. Les cliniciens ont par ailleurs des outils diagnostics efficaces.
Jean-Roger Claude (Q) : l’évolution des images au cours de la maladie d’Alzheimer est-elle spécifique ou bien la senescence peut-elle produire des images identiques ?
(R) : les plaques sont des marqueurs de la maladie d’Alzheimer et sont liées à l’évolution de la maladie. Mais il existe aussi des plaques chez des sujets sains.
Jean-Loup Parier (Q) : quelles sont les pistes thérapeutiques ?
(R) : après les travaux de recherche fondamentale, les travaux d’imagerie moléculaire apportent des pistes. Ainsi, par exemple, l’hyperphosphorylation des protéines entrainent des dépôts et des dysfonctionnements du neurone ; comprendre les mécanismes de ces hyperphosphorylations et les limiter pourrait être une cible thérapeutique. Une des difficultés est le nombre de cibles impliquées !
2.3 Communications
« Le concept des principes actifs pléiotropes et leur application dans le traitement des maladies neurodégénératives »
Patrick Dallemagne, présenté par la 1ère section
On qualifie de pléiotrope, un principe actif qui a été spécifiquement conçu pour exprimer plusieurs activités pharmacologiques dirigées contre plusieurs cibles d'intérêt thérapeutique dans une maladie considérée.
La façon dont sont imaginés ces futurs médicaments, ainsi que leurs avantages comparés à l'association de principes actifs, en termes d'efficacité clinique, d'interactions médicamenteuses, d'observance de traitement et d'effets indésirables, seront présentés.
Le développement de ces médicaments innovants sera ensuite abordé à travers quelques exemples appliqués au traitement des maladies neurodégénératives et tout particulièrement à celui de la maladie d'Alzheimer. À cet égard, sera évoqué le design du donécopride, premier principe actif pléiotrope, conçu au sein du Centre d'Études et de Recherche sur le Médicament de Normandie, qui cible à la fois l'acétylcholinestérase et le récepteur sérotoninergique 5-HT4.
Le donécopride a démontré de puissantes activités antiamnésiques et procognitives chez l'animal ; ces propriétés l'ont conduit à être actuellement en cours de développement préclinique.
Questions-Réponses-Commentaires
Alain Berdeaux (Q) : si votre concept s’explique très bien en termes d’affinité du ligand pour les différentes cibles, comment cette propriété évolue-t-elle en fonction de la dose administrée ? Et sur quel modèle in vivo ?
(R) : il faut trouver la dose à administrer qui corresponde aux deux cibles, le plus souvent par tâtonnement. Il existe plusieurs modèles animaux, mais il existe un gap entre le modèle animal et l’homme. Il existe des modèles proposés par des CRO telles que les souris transgéniques.
Henri-Philippe Husson (Q) : quel est la genèse de la découverte des molécules pléiotropes ?
(R) : la découverte d’une deuxième activité a souvent été faite par hasard !
Yvan Touitou(Q) : quelles sont les applications cliniques ?
(R) : la réglementation impose de déposer un dossier préclinique pour démontrer l’innocuité avant de passer en clinique.
Claude Monneret (Q) : en ce qui concerne votre molécule à activité pléiotrope y a-t-il un effet additif ou synergique des deux modes d’action ?
(R) : il y a lieu d’apporter la preuve d’une action synergique.
Jean-Loup Parier (Q) : comment positionne-t-on l’acide acétylsalicylique ?
(R) : en effet, l’aspirine a un effet antiagrégant et un effet anti-inflammatoire qui sont fonction de la dose et des différentes cyclooxygénases touchées. À l’heure actuelle, des molécules sont conçues avec cet objectif de pléiotropie, ce qui n’était pas le cas auparavant.
« Légionelles : un exemple de bactéries pathogènes opportunistes »
Sylvie Dubrou, Pharmacienne, retraitée du Laboratoire d’Hygiène de la Ville de Paris, présentée par la 6ème section
Les réseaux d’eau domestiques hébergent des bactéries pathogènes opportunistes telles légionelles, mycobactéries non tuberculeuses, Pseudomonas … à l’origine d’infections parfois graves. Parmi celles-ci, la légionellose, pneumonie aigue connue depuis plus de 40 ans, est emblématique de l’évolution de modes de vie dans les sociétés économiquement développées. La large utilisation de technologies productrices d’aérosols pour assurer confort, détente, soin ou pour accompagner des process libèrent dans la sphère aérienne des bactéries inféodées au milieu hydrotellurique.
Le cycle des légionelles dans les biotopes hydrotelluriques repose sur une interaction avec des eucaryotes présents dans les mêmes niches. Des protistes, certaines amibes libres notamment, constituent des réservoirs environnementaux permettant réplication (25 à 45°C), dissémination et persistance des légionelles, leur conférant ainsi des propriétés particulières en termes de virulence et de tolérances aux conditions adverses. La diffusion d’aérosols respirables (in vitro est mise à profit lorsque la détection de légionelles en clinique et dans l’environnement s’avère difficile avec les méthodes conventionnelles.
Plus de 60 espèces de légionelles sont identifiées mais seule une vingtaine d’espèces est à ce jour associée à des infections. Legionella pneumophila est responsable de la quasi-totalité des légionelloses liées à l’eau en Europe et en Amérique du nord. L. longbeachae, quant à elle, est responsable de plus de la moitié des légionelloses en Nouvelle-Zélande et Australie et ce, chez des utilisateurs de terreau de rempotage décrivant une source de contamination encore peu observée en Europe.
En France, la déclaration obligatoire instaurée en 1987, le renforcement du dispositif de surveillance en 1997 et la mise sur le marché du test d’antigénurie à partir des années 2000 ont favorisé la notification des cas dont le nombre a atteint un plateau de 1300 à 1500 par an depuis plus de 10 ans. Les actions de gestion préconisées par un contexte réglementaire dense sur les équipements collectifs d’eau n’infléchissent pas la tendance pour le moment. Ce constat interroge sur les orientations en matière de prévention et leurs modalités d’application.
En Europe, la situation rapportée par le réseau ELDSNet est contrastée avec des incidences comprises entre 0,5 et 3,9/100 000 habitants pour les 30 pays. Ces différences sont liées à l’hétérogénéité des systèmes de surveillance nationaux. Néanmoins, des disparités géographiques existent au sein d’un même pays comme le montre le gradient croissant ouest-est des taux de notification observés en France sur plusieurs années par Santé Publique France et pour lequel une étude des facteurs météorologiques est en cours (Plan national santé environnement 3, action n°30).
Aux USA, l’augmentation de l’incidence observée de 2000 à 2011 (0,4 à 1,4/100 000 habitants) est attribuée au vieillissement de la population, à l’augmentation des personnes fragilisées, l’amélioration du diagnostic et de la notification. À New York, une même tendance est observée sur cette période et des disparités socio-économiques et professionnelles sont associées à l’augmentation du risque.
Dans l’ensemble, la part des infections sans étiologie identifiée reste élevée - plus de 2/3 - et invite à poursuivre les efforts d’investigation sur des sources occasionnelles de contamination et les modes d’exposition associés (réseaux d’eau au domicile, soins à domicile, process industriels, brumisateurs collectifs, engins de lavage dans l’espace publique, pratiques de jardinage, lagunage industriel, aspersion….).
Questions-Réponses-Commentaires
Christiane Garbay (Q) : quels sont les risques liés aux inondations actuelles ?
(R) : le risque est plus lié aux moisissures qu’aux légionelles. En effet la voie de contamination est l’inhalation, il faut donc une production d’aérosols dans l’air ; il n’y a pas de risque accru s’il y a des legionella dans le réseau de canalisations.
Alain Astier (Q) : l’hypochlorite plus oxydant que le chlore est-il plus efficace pour désinfecter l’eau ?
(R) : en milieu hospitalier on peut utiliser du chlore s’il y a un système d’injection. pour désinfecter les lavabos c’est l’eau de javel, les deux étant à peu près équivalents. Par contre les monochloramine, interdites en France sont plus intéressantes pour lutter contre les légionelloses.
Bernard Festy (Q) : qu’en est-il des piscines publiques ?
(R) : en ce qui concerne les bassins de natation, il n’a pas été mis en évidence de légionelloses liées à leur fréquentation. En revanche, la fréquentation des bains à remous ou jacuzzi peut entrainer des cas sporadiques de forme pseudo grippale de légionelloses, spontanément résolutives. À noter qu’il n’y a pas de contrôle réglementaire pour la recherche des légionelles dans les eaux de piscine.
« Conception et synthèse de nouvelles molécules à visée antiléishmanienne »
Christian Cavé, présenté par la 1ère section
Les leishmanioses sont des maladies parasitaires induisant des maladies cutanées ou viscérales qui peuvent entraîner la mort si elles ne sont pas traitées. Elles sont dues à un ensemble de protozoaire du genre Leishmania transmis par la piqûre d’insectes volants appelés phlébotomes. Cette maladie présente une forte prévalence mondiale avec 350 millions de personnes considérés à risque et une incidence annuelle estimée entre 1,5 et 2 millions de cas dont 500 000 formes viscérales.
La résistance aux principes actifs initialement utilisés, les antimoniés, est arrivée rapidement, notamment en Inde, et a atteint un seuil critique dans cette région endémique. D’autre part, la miltéfosine et l’amphotéricine B risquent de voir émerger des résistances dans un avenir proche. L’émergence de ces résistances thérapeutiques a renforcé l’intérêt pour le développement de nouveaux traitements.
Leishmania exprime un grand nombre de glycoconjugués riches en mannose, impliqués dans la virulence et la survie du parasite dans la cellule du mammifère et chez l’insecte vecteur. La biosynthèse de ces molécules dépend de la synthèse d’un précurseur, le GDP-mannose, forme activée du mannose. Le GDP-mannose provient de la condensation de GTP et de mannose-1-phosphate catalysée par la GDP-mannose-pyrophosphorylase (DGP-MP). La délétion du gène de la GDP-MP par mutation KO chez Leishmania a montré que cette enzyme est essentielle à la virulence du parasite et à sa survie dans les cellules macrophagiques.
Les structures tridimensionnelles des GDP-MP de L. donovani et de H. sapiens n’étant pas encore élucidées, nous avons construit un modèle de GDP-MP par homologie de séquence. Une première série d’analogues a été conçue en partant du substrat nature de l’enzyme, le GDPMannose, en remplaçant le pont pyrophosphate par différents isostères. Les résultats d’évaluations in silico sur cette première série étaient prometteurs et plaçaient les composés comportant un motif phosphate comme de bons inhibiteurs potentiels de l’enzyme. Les synthèses de ces analogues ont été réalisées par voie chimique. L’accès synthétique à ces composés a nécessité une étude méthodologique portant sur la cyclo-addition de Huisgen catalysée au cuivre(I) (CuAAC) induisant la formation de l’hétérocycle triazole à partir d’un azide et d’un aclyne terminal. Cette étude a mis en avant l’efficacité de la catalyse au nanoparticules de cuivre(I) formées in situ en réduisant le sulfate de cuivre par de l’hydrate d’hydrazine dans un milieu composé de solvant organique et d’eau. Cette méthode a été démontrée robuste et a permis l’accès à une librairie d’analogues de GDP-Mannose comportant un motif triazole.
Questions-Réponses-Commentaires
Alain Astier (Q) : (1) L’atovaquone a-t-elle une activité antileshmaniose utilisable ? (2) Par ailleurs il semblerait que des dérivés quinoléiques extraits de plantes brésiliennes pourraient avoir une activité intéressante ?
(R) : (1) Personne n’utilise l’atovaquone dans cette indication.
(2) Sur certains dérivés étudiés, on retrouve la structure quinoléique et ce n’est pas complètement par hasard ! Il existe d’autres produits à usage vétérinaire, pour la leishmaniose du chien par exemple, fréquente dans le bassin méditerranéen. Il existe également un vaccin à usage animal. Des travaux sont en cours à l’Institut Pasteur pour développer un vaccin pour l’homme ; ces maladies vont se développer en France ces prochaines années avec les modifications climatiques et les flux migratoires.
Claude Monneret (Q) : vous nous avez parlé des inhibiteurs de l’enzyme, peut-on faire des leurres ?
(R) : c’est un sujet non étudié à ce jour.
Jean-Michel Guillon (Q) : comment gérer les inhibitions différentielles de l’enzyme du parasite et de l’hôte pour éviter les effets indésirables.
(R) : chez le parasite, c’est l’enzyme qui va transférer le mannose, chez le mammifère, il y a d’autres voies qui peuvent se mettre en place. De plus, chez le parasite on recherche une activité « one shot », une administration et c’est terminé. Même si l’on perturbe un peu ce qui se passe chez l’hôte, en « one shot » cela reste acceptable.
Christiane Garbay (Q) : quelle différence entre les phosphates et phosphates protégés ?
(R) : on pensait que les phosphates seraient plus actifs que les phosphates protégés, en fait il n’en est rien et il y a encore des mécanismes qui nous échappent et qui sont en cours d’étude.
2.4 Ouvrage (10 min)
« Questions d’agriculture, d’environnement et de société »
Ouvrage collectif de l’Académie d’Agriculture de France
Éditeur : L’Harmattan
ISBN 978-2-343-12250-2 - 395 pages
présenté par Catherine Regnault-Roger, membre de l’Académie nationale de Pharmacie
La publication des comptes rendus de l'Académie d'Agriculture de France à travers un ensemble considérable de 130 000 pages, accumulés au cours des 100 dernières années, traduit de façon unique les travaux et l'évolution des idées au sein de l’Académie d’agriculture de France dans les domaines de l’agriculture, de l’alimentation et de l’environnement. Sur la proposition de Christian Férault, une trentaine d’académiciens de l’Académie d’Agriculture de France se sont unis pour livrer leurs réflexions sur des sujets aussi divers que la protection des cultures ou le dépeuplement des campagnes dans l’Entre-deux-guerres , le ver à soie, le topinambour, les plantes à fibres, exotiques et de guerre, l’histoire de la science des sols forestiers, le paysage entre esthétisme et biodiversité etc. et qu’ils ont choisis très librement en puisant leurs inspirations dans les comptes rendus de l’Académie d’agriculture de France. À partir de ces évocations, le livre dresse un tableau impressionniste de l’agriculture française au cours du XXe siècle.
Questions-Réponses-Commentaires
Yvan Touitou (Q) : quelle association entre les perturbateurs endocriniens et les « fake news » ?
(R) : le propos du chapitre « idées reçues » est de reprendre toutes ces questions et de donner une réponse scientifique.
Yvan Touitou (Q) : les perturbateurs endocriniens sont-ils du « bidon » ?
(R) : non pas du tout. Il y a un débat scientifique sur les définitions qui ne sont pas forcément les mêmes selon les instances scientifiques puisque les scientifiques ne sont pas forcément d’accord. À partir de ce constat cela ouvre des questions sur les enjeux puisque cette question fait l’objet de débats avec des lobbies au niveau de la commission européenne.
Clôture par le Président Jean-Loup Parier
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