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Accueil : Claude JAFFIOL, Président de l’Académie nationale de médecine et Claude VIGNERON, Président de l’Académie nationale de Pharmacie
« Diabète de type 2 : médicaments hypoglycémiants au risque de la sécurité cardiovasculaire ? » - Bernard BAUDUCEAU
« De l’enregistrement glycémique continu au pancréas artificiel biomécanique : quand ? Pour qui ? Quels bénéfices ? » - Jacques BRINGER
« Diabète de type 1 : pancréas bio-artificiel-du mythe à la réalité » - Séverine SIGRIST
« Nouvelles insulines : innovations moléculaires, galéniques et biopharmaceutiques » - François CHAST
Table ronde : l’innovation au banc d’essai - Modérateurs : François CHAST et Pierre FONTAINE
« Suivi des patients : rôle et limite des objets connectés » - Christian-Éric MAUFFRE
« La chirurgie bariatrique est-elle indiquée dans le diabète ? » - François PATTOU
« Un vaccin oral en prévention du diabète de type 1 » - Roberto MALLONE
« Microbiote intestinal à l’origine d’une vaccination contre le diabète de type 2 » - Rémy BURCELIN
« Des innovations accessibles à tous les patients ? » - Gérard RAYMOND
« Actualités sur la prise en charge du diabète »
Séance bi-académique
Mardi 14 novembre 2017 de 14 h 00 à 17 h 00
Accueil par Claude Jaffiol, Président de l’Académie nationale de médecine et Claude Vigneron, Président de l’Académie nationale de Pharmacie
Claude Jaffiol accueille les responsables de l’Académie nationale de Pharmacie (AnP) avec lesquels, la séance de ce jour qui s’inscrit dans le cadre de la journée mondiale du diabète, a été activement organisée.
Par ailleurs, Claude Jaffiol, en accord avec Claude Vigneron, informe des propos tenus par Luc Montagnier, Prix Nobel et membre de l’Académie nationale de médecine (Anm) et Henri Joyeux, le 7 novembre dernier au théâtre des Mathurins ; ceux-ci contredisent la prise de position de l’Anm et de l’AnP en faveur de la vaccination, au risque de nuire gravement à la santé de nos concitoyens. Devant l’incohérence du discours qui nie être un discours anti-vaccins, tout en accréditant des contre-vérités sur la vaccination, les deux Académies, l’Anm et l’AnP, se sont mis d’accord pour diffuser un communiqué de presse. Celui-ci est lu par le Secrétaire Perpétuel de l’Anm :
« L’Académie nationale de médecine et l’Académie nationale de Pharmacie se sont engagées depuis de nombreuses années en faveur des vaccinations, pratiques contestées par certains courants d’opinion, et dont l’efficacité et la sécurité ont été scientifiquement établies. Au moment où les pouvoirs publics ont pris une décision nécessaire et courageuse pour renforcer la couverture vaccinale en France, les professeurs Luc Montagnier et Henri Joyeux sont intervenus lors d’une conférence de presse le 7 novembre dernier. Les propos qu’ils ont tenus, qui ne manqueront pas d’introduire le trouble chez les parents de jeunes enfants, ne sont pas fondés et doivent être démentis. Les Académies nationales de médecine et de Pharmacie soulignent la nature émotionnelle des faits rapportés et s’élèvent avec force contre les propos tenus qui ne reposent sur aucune base scientifique. »
Puis, Claude Jaffiol informe que la séance de ce jour sera ciblée sur la présentation des innovations actuelles et à venir en vue de mieux soigner les diabétiques en améliorant leur équilibre glycémique et leur confort de vie. Mieux prendre en charge les diabétiques est important et souhaitable. Prévenir la maladie est également une préoccupation et ce d’autant que celle-ci progresse. La prévention est malheureusement le parent pauvre de la diabétologie. Deux présentations lors de la table ronde devraient peut-être ouvrir quelques espoirs en ce domaine. Cependant, les progrès technologiques tout aussi importants soient-ils, ont un intérêt limité s’ils ne sont pas accessibles à la majorité des patients à l’échelle mondiale. Les facteurs socio-économiques doivent être pris en compte afin de pouvoir assurer à l’ensemble des malades des soins de qualité. Le Président de l’Association française des diabétiques, présent aujourd’hui, apportera son point de vue.
Claude Vigneron se félicite que ce thème ait été retenu comme thème de la séance bi-académique, en ce jour de la journée mondiale du diabète. En France, le diabète touche 5 % de la population. Les conséquences en termes de morbidité et mortalité suscitent une mobilisation de tous les professionnels de santé. Les pharmaciens exerçant en officine, en laboratoire de biologie médicale ou en établissement de santé ont un rôle tout au long du parcours de soin du patient, que ce soit pour la prévention, le dépistage ou l’éducation thérapeutique. À titre d’exemple, dans la région du Grand Est, une campagne de dépistage intitulée « Diabétique sans le savoir » a eu lieu à l’initiative de l’Agence Régionale de Santé et des professionnels de santé, pharmaciens et médecins entre le 2 juin et le 13 juillet 2017. 130 pharmaciens ont participé au dépistage et ont rencontré 2 000 personnes. Le risque de diabète a été évalué au moyen d’un questionnaire mais aussi par un test rapide de dépistage par mesure de la glycémie capillaire. 22 % se sont avérés positifs et les personnes ont été dirigées vers leur médecin traitant. Ceci montre que sur cette pathologie, la coopération en bonne intelligence entre médecins et pharmaciens peut donner de bons résultats.
14 h 10 « Diabète de type 2 : médicaments hypoglycémiants au risque de la sécurité cardiovasculaire ? »
Bernard Bauduceau, Fondation Francophone pour la Recherche sur le Diabète (FFRD)
Les complications cardiovasculaires du diabète de type 2 constituent la cause principale de la mortalité de ces patients. L’amélioration du pronostic repose sur une stratégie thérapeutique qui doit intégrer la gestion de l’hyperglycémie chronique mais également la prise en charge de l’ensemble des facteurs de risque cardiovasculaire. L’importance d’un équilibre glycémique optimal est attestée par les études comportant un suivi prolongé. L’établissement de la sécurité cardiovasculaire des nouvelles classes thérapeutiques a nécessité la mise en place d’études spécifiques dont certaines ont démontré des avancées majeures. Ces progrès ont permis et permettront plus encore, d’obtenir une diminution de l’incidence ou de l’aggravation des complications cardiovasculaires du diabète.
Questions-Réponses-Commentaires
Claude Jaffiol (Q) : parmi les glitazones, la pioglitazone avait été rejetée au motif qu’elle donnait plus de cancers de la vessie. Pourquoi n’a t-elle pas été remise sur le marché car c’est un très bon insulino-sensibilisateur hépatique ?
(R) : effectivement, ce médicament faisait partie de ceux qui facilitent l’action de l’insuline, au côté de la metformine et était aussi efficace sur la stéatose hépatique. Elle est disponible dans de nombreux autres pays. En France, elle n’est pas disponible, essentiellement pour des raisons économiques et de marketing. L’étude ADOPT avait montré une efficacité à la limite de la significativité pour la prévention des complications cardiovasculaires.
14 h 35 « De l’enregistrement glycémique continu au pancréas artificiel biomécanique : quand ? Pour qui ? Quels bénéfices ? »
Jacques Bringer, diabétologue, Montpellier, membre de l’Académie nationale de médecine
Malgré des progrès indéniables, le traitement du diabète de type 1 est imparfait puisque près de 75 % des patients ne peuvent atteindre les cibles glycémiques visant à prévenir à la fois les complications et les hypoglycémies à l’origine d’une lourde altération de la qualité de vie et de la sécurité des diabétiques.
L’innovation remarquable des systèmes de surveillance continue du glucose avec capteurs mesurant le glucose interstitiel sous cutané de façon prolongée et quasi-permanente et, en parallèle, le perfectionnement des pompes à insuline ont constitué des étapes importantes permettant de réduire la variabilité glycémique et donc la vulnérabilité de ces patients. Les systèmes de pancréas artificiel (boucle fermée) permettent le contrôle des débits d’insuline administrés par la pompe en fonction des niveaux glycémiques enregistrés grâce à un logiciel transmettant un algorithme régulateur de la quantité d’insuline injectée en continu. Cette modulation fine, réactive et synergique offre la potentialité d’atteindre un contrôle glycémique optimal avec une restauration de la sécurité et de la qualité de vie des diabétiques les plus instables. Deux types de pancréas artificiels ont fait l’objet d’essais cliniques menés dans des conditions de vie réelle sur une durée maximale de trois mois. Le premier, mono-hormonal, régule la glycémie au moyen de la seule perfusion d’insuline. Le second, bi-hormonal, associe le glucagon à l’insuline afin de réduire plus efficacement encore le risque d’hypoglycémie. Le premier pancréas artificiel « hybride » disponible contrôle la glycémie de façon automatisée tout au long de la journée et de la nuit mais nécessite, aux moments des repas, l’intervention humaine afin d’injecter un bolus permettant de mieux endiguer la vague hyperglycémique post prandiale. Ce système est commercialisé aux États-Unis depuis avril 2017. Le système bi-hormonal, encore expérimental, apparaît plus performant en réduisant plus encore le risque d’hypoglycémie. Cependant, dans sa version actuelle, sa plus grande complexité et son volume encombrant ne favorisent pas son acceptation au long cours par les patients.
En l’attente du résultat d’études cliniques menées à long terme sur de plus larges effectifs, les données des essais cliniques de l’un ou de l’autre des deux systèmes de pancréas artificiel portent sur près de 600 patients diabétiques de type 1. Ils démontrent leur capacité à améliorer le contrôle glycémique et à réduire le nombre d’hypoglycémies tout en facilitant la vie des diabétiques dont l’attente est forte pour une homologation prochaine en Europe.
Questions-Réponses-Commentaires
Gérard Raymond (C) : vous nous avez présenté des études d’outre Atlantique. Mais nous disposons actuellement d’études très abouties sur le pancréas artificiel (PA) français. La France détient un poids certain en matière de remboursement et commercialisation de nouveaux dispositifs.
(R) : l’Association française des diabétiques a eu un impact majeur au niveau de la procédure de validation du remboursement des capteurs de glucose pour les diabétiques de type 1 (D1) par les autorités de santé. La France a toujours été pionnière ; le PA hybride a été expérimenté d’abord en France.
Paul Vert (Q) : dans les années 1990, des expériences avaient été réalisées sous les auspices du Pr Debré ; le PA avait été utilisé pendant l’accouchement de mères diabétiques ; les enfants de mères diabétiques dans les heures qui suivent la naissance présentaient un équilibre glycémique néonatal presque parfait alors que les fœtus de mères diabétiques avant la naissance subissent des variations glycémiques extrêmement importantes qui sollicitent le pancréas avec des îlots de Langherans surdéveloppés. Ceci était resté du domaine de l’expérimentation clinique, mais très favorable au bien-être des nouveau-nés. Y a-t-il dans la littérature des observations plus récentes d’utilisation de PA pendant l’accouchement ?
(R) : vous rappelez l’histoire. En milieu hospitalier, à l’époque, le PA avait la taille d’un meuble. Les équipes de Gérard Slama (Paris), Jacques Merouze (Montpellier) et quelques autres les utilisaient. Les outils actuels ont changé de volume. Des études à l’heure actuelle utilisent des capteurs chez la femme primipare pendant la grossesse ; beaucoup moins le PA.
Christian Boitard (Q) : quel est le coût ? comment envisager l’entretien technique ?
(R) : le coût des capteurs de glycémie n’est pas négligeable. L’indication doit être pesée sur les diabétiques dont la vie est la plus précaire. Un grand nombre de D1 bénéficient de la pompe à insuline et de façon croissante. Les capteurs de glucose sont acquis aussi. Reste le coût du logiciel.
Tout ceci demande une éducation thérapeutique particulière. Les études soulignent que les D1 ayant participé aux études sont déjà formés ; cependant, une partie de la population est plus difficile à éduquer. À Montpellier, nous avons des équipes répondant 24h/24 aux alertes des diabétiques sous pompe.
15 h 00 « Diabète de type 1 : pancréas bio-artificiel-du mythe à la réalité »
Séverine Sigrist, Centre européen d’étude du Diabète, Présidente d’Alsace BioValley
La transplantation intraportale d'îlots pancréatiques humains a montré sa faisabilité et son efficacité clinique. Elle permet de restaurer un contrôle glycémique chez les patients diabétiques de type 1 instable. Elle nécessite cependant la mise en place d’un traitement immunosupresseur à vie qui n’est pas sans conséquence pour le patient. De plus, son application à un grand nombre de patients reste limitée par le nombre de pancréas et donc d’îlots pancréatiques isolés disponible. Les faibles rendements de ces isolements associés au nombre d’îlots nécessaire par patient pour atteindre l’insulino-indépendance contribuent également à limiter cette thérapeutique à un très faible nombre de patients. Pourtant, d’autres sources de cellules sécrétrices d’insuline sont aujourd’hui disponibles : cellules souches ou cellules génétiquement modifiées. En revanche leur utilisation en transplantation reste contrainte par les risques qu’elles représentent lorsqu’elles sont transplantées sous forme libre dans l’organisme. C’est dans ce contexte que s’inscrit le concept de pancréas bio-artificiel qui vise à appliquer la thérapie cellulaire à un plus grand nombre de patients grâce à un accès à d’autres sources de cellules sécrétant de l’insuline tout en s’affranchissant de l’utilisation de traitement antirejet. Le principe du pancréas bio-artificiel consiste donc à encapsuler des cellules sécrétrices d’insuline dans des systèmes semi-perméables qui sont immunoprotecteurs mais qui permettent le passage de l’oxygène, des nutriments, du glucose et de l’insuline. Il est donc primordial qu’un pancréas bio-artificiel remplisse les trois fonctions pré-requises : protéger les cellules du système immunitaire du receveur, protéger le receveur de ces cellules, maximiser la fonction de ces cellules. Différentes approches ont ainsi été envisagées de la micro-encapsulation à la macro-encapsulation et le développement de cette dernière ainsi que sa validation clinique est actuellement en cours.
Questions-Réponses-Commentaires
Jean-François Bach (Q) : il existe un certain contraste entre enthousiasme manifesté et les énormes difficultés soulevées pour chacune des méthodes. Au delà de ces difficultés, quelle est la durée pendant laquelle on pourrait espérer appliquer ces méthodes ?
(R) : avec le dispositif Viacyte® par exemple, nous traiterons le patient mais à partir d’une certaine période, les cellules ne seront plus fonctionnelles ; il faudra alors enlever le dispositif et en réimplanter ; avec Viacyte®, quatre à six réimplantations seront possible. Avec notre dispositif, nous n’obtenons pas de guérison, seulement une fonctionnalité temporaire (6 mois à un an). Mais nous pourrons changer les cellules sans changer le dispositif. Nous ne parlons donc que d’un traitement du diabète.
Daniel Loisance (Q) : je vous remercie pour la clarté de votre présentation. Je crains que passer du fond du problème qui est le transfert de la preuve de concept à la validation expérimentale à une discussion sur l’aspect réglementaire, ne soit trop rapide et un peu excessif. Ce n’est pas en parlant des difficultés d’enregistrement du produit que nous ferons la preuve que le dispositif fonctionne.
(R) : la réglementation des dispositifs médicaux associée à un médicament est sévère et il est très complexe de faire combiner une AMM et un marquage CE. Aux USA, le cap de l’étude clinique avec les cellules souches est franchi mais il faudra valider la sécurité et les différentes phases précliniques.
Monique Adolphe (Q) : je vous remercie pour le bilan global de vos recherches. Pourquoi ne pas avoir utilisé pour les cellules pancréatiques, les cellules différenciées ?
(R) : des études sont en cours sur le sujet ; le problème réside dans le recours pour ce faire à des manipulations génétiques et le risque de prolifération résiduelle.
Pierre Corvol (Q) : pour les cellules souches, l’Agence de biomédecine est-elle le régulateur, si par exemple vous vouliez réaliser une phase 1 ? Dans le cadre de la révision de la loi de bioéthique en 2018, il faut diffuser ces progrès afin que la prochaine loi les prenne en compte.
(R) : un progrès énorme a été réalisé en 2014 avec les travaux de Melton. Nous n’avions jusqu’alors pas de preuve que des cellules pouvaient produire de l’insuline et avoir un niveau de fonctionnalité identique à celui d’un humain. La preuve de concept est en cours. Les équipes travaillent sur la prolifération des cellules souches humaines mais les résultats ne sont pas équivalents à ceux des cellules souches embryonnaires. Beaucoup d’évolutions sont à prévoir dans les années à venir.
15 h 25 « Nouvelles insulines : innovations moléculaires, galéniques et biopharmaceutiques »
François Chast, membre de l’Académie nationale de Pharmacie
Découverte en 1922, l’insuline a radicalement transformé la vie des diabétiques. Au fil des décennies, physiologistes, biochimistes et galénistes n’ont eu de cesse de purifier les préparations d’insuline extractive issues de pancréas de bœuf, de porc, de poisson, afin d’améliorer leur bonne tolérance. En outre, des modifications de leur formulation ont été introduites avec l’adjonction de zinc (1936), de protamine (1936) ou des modifications du pH (insuline cristallisée NPH, 1946), afin d’optimiser leur durée d’action et de minimiser le risque d’hypoglycémie.
La chimie de l’insuline a été bouleversée par l’irruption des biotechnologies qui ont permis d’obtenir l’insuline humaine recombinante par introduction du gène codant la pro-insuline dans le génome d’E. Coli (1978 - mise sur le marché en 1982). L’insuline « biotech » c’est aussi, depuis une vingtaine d’années, de nouvelles insulines basales, dédiées à l’insulinothérapie de fond : glargine, détémir, degludec, et des insulines rapides, permettant de gérer les pics glycémiques : aspart, glulisine, lispro. Plutôt que des modifications de leur solubilité fondées sur la physico-chimie, ces analogues d’insuline ont une pharmacocinétique spécifique issue de la propriété qu’ont certaines conformations moléculaires d’insuline à s’associer ou se dissocier en oligomètres ou monomères.
Améliorer l’administration de l’insuline en évitant les injections est, depuis bientôt cent ans, un rêve resté inaccessible : insuline nasale, pulmonaire, transdermique, orale : toutes les tentatives, fondées sur une immense créativité, se sont, jusqu’à présent, heurtées à des limites pratiques ne permettant pas d’envisager la disparition prochaine des systèmes d’injection. Mais sait-on jamais ?
En revanche, la mise au point de systèmes thérapeutiques autorégulés apportant une quantité idéale d’insuline dans le sang au moyen d’analogues moléculaires (insulines basales et insulines rapides) et de méthodes d’administration appropriées, est à l’ordre du jour. Ces complexes thérapeutiques permettraient d’adapter en continu l’administration d’insuline en fonction de la glycémie. Abusivement qualifiés de « systèmes intelligents », ils promettent d’assurer la délivrance d’insuline comme le ferait un pancréas physiologique. Le paradigme de ce « pancréas synthétique », est fondé sur sa capacité à détecter des élévations de glycémie et d’y répondre avec la libération d’une dose adaptée d’insuline et/ou éventuellement de glucagon, ce qui représente un défi majeur en termes conceptuels. En effet, d’une part le déclencheur du signal, le glucose, est une molécule ubiquitaire chez le sujet sain comme chez le diabétique ; d’autre part, l’insuline est une petite protéine dont la stabilité est limitée, et dont un surdosage peut s’avérer catastrophique. L’objectif de développer un système adapté à une administration séquentielle, programmable, prévisible, pratique, amovible, et inerte aux plans inflammatoires et immunologique, représente un défi pour les prochaines décennies.
Questions-Réponses-Commentaires
Pierre Brissot (Q) : quel est votre avis sur l’intérêt de coupler l’insuline orale nanoparticulaire à un acide biliaire afin d’optimiser la traversée entérocytaire de cette insuline ?
(R) : l’emploi des sels biliaires (comme l'acide désoxycholique) est une piste qui a déjà été mise à profit dans le cadre du développement de nanoparticules (diamètre ~10 nm) de polymères chargées en insuline. Leur administration par voie orale à des rats diabétiques se traduit par une libération d'insuline dans le sang et montre une biodisponibilité accrue de l'insuline par rapport à des nanoparticules dépourvues de sels biliaires*. Il est donc pertinent d’envisager l’emploi de sels biliaires dans les modèles d’administration d'insuline par voie orale.
*Chaturvedi K, Ganguly K, Kulkarni AR, et al., Oral insulin delivery using deoxycholic acid conjugated PEGylated polyhydroxybutyrate co-polymeric nanoparticles. Nanomedicine (Lond). 2015 May; 10 (10): 1569-83.
Jean-Yves Le Gall (Q) : dans l’utilisation des insulines « orales », quels sont les moyens qui sont utilisés pour protéger les chaines polypeptidiques de leur dégradation par les différentes enzymes protéolytiques de ses digestifs ?
(R) : la protection des médicaments peptidiques comme l’insuline est évidemment complexe car l’utilisation d'inhibiteurs enzymatiques reste impossible en raison du risque d'absorption de protéines indésirables ou de la perturbation de la digestion des protéines nutritives. Ce sont les systèmes particulaires qui permettent d’obtenir les meilleurs résultats. Ils protègent les macromolécules fragiles à l’égard de la dégradation enzymatique dans l'environnement agressif du tractus gastro-intestinal. Certaines de ces particules peuvent même être absorbées par les cellules épithéliales ou les tissus lymphoïdes (plaques de Peyer) sans le recours à des promoteurs d’absorption. Jusqu'à présent, les polymères constitués d’hydrogels, les nanoparticules, les microsphères et les systèmes lipidiques (microémulsions, liposomes et nanoparticules lipidiques solides) ont offert des solutions les plus convaincantes**.
**M Morishita, NA Peppas, Is the oral route possible for peptide and protein drug delivery? Drug discovery today, 2006, 11, 19–20: 905-910
16 h 00 Table ronde : l’innovation au banc d’essai
Modérateurs : François Chast et Pierre Fontaine
- « Suivi des patients : rôle et limite des objets connectés »
Christian-Éric Mauffré, Centre Européen d’Intérêt et de Développement de l’Officine (CEIDO), membre de l’Académie nationale de Pharmacie
Christian-Éric Mauffré, n’ayant pu participer à la table ronde, a adressé un résumé.
Les objets connectés et les applications de santé sont aujourd’hui le sujet d’une actualité permanente. Les enquêtes dans la population française sur ces dispositifs isolent depuis plusieurs années deux tendances d’intérêt : l’une sur le suivi des activités sportives et de la prévention de certaines maladies (65 %) l’autre sur le suivi de la qualité du sommeil ou le diagnostic de certaines pathologies (50 %).(1)
Leur place en pharmacie d’officine, première porte d’entrée Santé pour les Français est acquise même si l’écosystème de déploiement à grande échelle reste encore à préciser. Seulement 15 % des officines proposent des dispositifs médicaux connectés (DMC) (2), un doublement depuis 2015. Deux points apparaissent clés : le contour réglementaire sur la performance et la sécurité des données et l’usage partagé professionnel de santé et utilisateurs.
En effet, la sécurisation des données récoltées est systématiquement évoquée. 70 % des patients interrogés s’inquiètent d’une utilisation malveillante ou discriminante. (1) De même les médecins craignent que les DMC soient en conflit avec le secret médical (40 %) et induise un flou sur la responsabilité médicale (34 %) (3). Cela renforce l’importance des travaux en cours (Académie de Pharmacie, CNOP, HAS, CNIL) pour dessiner le cadre réglementaire aux nouvelles technologies de santé. Un consensus se dessine pour la mise en place d’une réglementation à l’échelle européenne comme nationale, avec une première étape en 2016 avec la publication d’un Guide de Bonnes pratiques par l’HAS (4).
Le second enjeu concerne la place des professionnels de santé dans la gestion des données issues des DMC. Les médecins privilégient depuis longtemps les applications mobiles de santé dans leur exercice (61 %), mais beaucoup moins les objets connectés au cabinet (15 %). Ils donnent à 72 % la priorité au médecin généraliste pour analyser les données issues des DMC gérés par les patients. (3) La population a une vision plus large et déjà à 77 % la population souhaite partager ces données avec le pharmacien pour obtenir un conseil personnalisé et une meilleure adaptation du traitement (5). Au-delà du renforcement de la collaboration entre professionnels de santé, l’enjeu apparaît clair : la mise en place d’un écosystème assurant la pertinence des données transmises (volume, organisation, traçabilité), leur partage (dossiers sécurisés) et leur exploitation dans une logique adaptative (comportement pour le patient, diagnostic pour le médecin, traitement pour le pharmacien).
(1) Enquête 1001 Pharmacies 2015
(2) Enquête Occurrence Healthcare 2016
(3) Référentiel Bonnes Pratiques HAS Oct 2016
(4) Enquête MACSF 2016
(5) Enquête IFOP PHR 2015
- « La chirurgie bariatrique est-elle indiquée dans le diabète ? »
François Pattou, Service de chirurgie générale et endocrinienne, CHRU de Lill
En France, 50.000 personnes ont été opérées en 2016 pour une chirurgie bariatrique (CB), dans le cadre des recommandations de l’HAS. Ce chiffre est élevé par rapport à d’autres pays d’Europe. On peut considérer que 1 % des patients seront porteurs d’une intervention chirurgicale dans les 2 ans en France. La CB devient donc un sujet incontournable dans le domaine du traitement du diabète.
Cette chirurgie s’effectue soit par anneau gastrique, soit par gastrectomie en manchon, soit par « gastric by-pass », les deux dernières techniques modifiant l’anatomie digestive.
Nombre des patients obèses opérés sont diabétiques (20-30 %) et améliorés grâce à cette chirurgie. Les résultats d’études cliniques à cinq ans, montre une supériorité en terme de contrôle glycémique par rapport aux sujets non opérés. Pour de nombreux patients, ce succès est obtenu avec l’interruption des traitements hypoglycémiants.
Une étude suédoise récente a montré que les patients ayant été opérés pour CB, ont un risque de MACE (Major Adverse Cardiac Events) à 15 ans diminué de 1/3 par rapport aux patients non opérés.
Les résultats de 15 études indépendantes prospectives, contrôlées randomisées avec des traitements hypoglycémiants, associés à ceux du suivi prospectif des études suédoises montre que le risque de mortalité globale à 15 ans diminue de 50 % après CB par rapport aux patients non opérés.
À Lille, nous conduisons des études évaluant l’effet délétère sur le foie, appelé NASH ou syndrome de stéatohépatite, conduisant à une inflammation, une cirrhose et un carcinome hépatocellulaire. La maladie est considérée comme orpheline. Apres CB, les résultats sont très hétérogènes. 50 % patients sont exempts de traitements antidiabétiques mais nombreux patients sont aussi en détresse thérapeutique. Le but thérapeutique est d’obtenir un équilibre avec le maintien de la metformine +/- insuline.
L’effet est-il indépendant de la perte de poids ? Dans les 48 h suivant la CB, on observe un jeune et une perte de poids attendue. Après 48 h, les patients reprenant une alimentation normale, on observe une diminution de la glycémie postprandiale. Ceci est expliqué par le fait que grâce à la chirurgie par « gastric by-pass », le glucose normalement transporté par le sodium venant de la bile, est beaucoup moins absorbé ; il l’est seulement à la fin de l’intestin. En résumé le mécanisme d’action que nous préconisons est le suivant :
La CB est-elle le traitement du diabète de type 2 ? La réponse est non. Cependant, les sociétés savantes au niveau international et français sont d’accord pour recommander cette chirurgie chez les patients obèses de classe III, voire BMI > 35 et diabétiques (reco HAS). Nos sociétés soutiennent qu’elle peut être envisagée chez les patients moins obèses avec un BMI 30-35 et avec une glycémie mal contrôlée. Une réflexion pour l’implémentation nouvelle dans la pratique clinique plus courante est en cours entre la Société française de diabétologie et la Société francophone de chirurgie de l’obésité.
Questions-Réponses-Commentaires
Jean-Louis Dufier : il existe un index très précis qui est celui de l’arrivée de la rétinopathie diabétique qui intervient après sept ans. Observe t-on actuellement un recul du délai d’apparition de la rétinopathie diabétique ?
(R) : les complications micro vasculaires sont une des cibles importantes mais leur évaluation nécessite des études randomisées et prendra du temps (5 à 10 ans). Trois études sont en cours.
Marie-Germaine Bousser : à quel âge s’effectue la chirurgie bariatrique (CB) ?
(R) : les recommandations françaises disent que l’âge minimal est de 18 ans et que la prudence s’impose après 60 ans. En pratique, certains patients de 65 et plus sont en demande de CB et pourraient en bénéficier.
Jacques Bringer (Q) : pour la CB chez un patient entre 30-35 kg/m2 et une obésité limitée, quelle chirurgie recommande t-on ?
(R) : à l’heure actuelle, nous avons déjà du mal à traiter et suivre les patients qui relèvent des critères des recommandations actuelles. Élargir les indications au-delà serait dangereux.
Si la question est le diabète avec un équilibre difficile, nous sommes en faveur du « gastric bypass ».
- « Un vaccin oral en prévention du diabète de type 1 »
Roberto Mallone, INSERM U1016, Institut Cochin, APHP Hôpital Cochin, Service de Diabétologie, Paris
Le diabète de type 1 (DT1) est très focalisé sur l’aspect auto-immun de la maladie. L’histoire naturelle du DT1 commence avec des facteurs environnementaux.
Étape 1 : asymptomatique et mise en route de l’auto-immunité
Étape 2 : dysglycémie
Étape 3 : hyperglycémie
Dans ce cadre il y a intérêt à développer les traitements immunologiques à titre préventif, dans la mesure où les patients sont jeunes et à risque et où les traitements thérapeutiques ne sont seulement que palliatifs. On envisage la stratégie de vaccination ou plutôt de contre-vaccination car on agit par la neutralisation de la réponse immunitaire vis-à-vis des Ag béta-cellulaires. Plusieurs approches ont été mises en place ; celle par voie orale avec l’insuline est en cours d’essai (Étude PréPoint). Le concept n’est pas nouveau : l’étude a deux points d’originalité par rapport aux études précédentes : on utilise - l’insuline à forte dose et - chez les apparentés de patients sans positivité des auto anticorps. Ce concept correspond vraiment à de la prévention de l’atteinte auto-immune.
Au labratoire, nous explorons de nouvelles approches : avec la vaccination par insuline modifiée ; nous récupérons des Ac maternels dans le lait maternel ; ceux-ci passent la barrière intestinale. Nous récupérons une molécule de précurseur d’insuline que nous associons à un fragment Fc. si administré à un âge précoce.
Nous menons une réflexion parallèle sur la progression du dépistage pour les apparentés de patients de DT1. Il s’agit d’une étude française et de l’essai européen Innadia.
Conclusion, il est amusant de noter que le premier bio marqueur du DT1 a été découvert en 1800 av. J.-C., la glycosurie. 3500 ans après, en 1922, le premier traitement par l’insuline a été proposé ! En 1974 on a mis en évidence les premiers auto-anticorps ; espérons ne pas attendre aussi longtemps pour avoir à disposition les traitements préventifs du DT1.
Questions-Réponses-Commentaires
Jean-François Bach (Q) : malgré toute l’ingéniosité des éléments que vous avez présentés, on voit apparaître d’énormes difficultés. Il y a 20-25 ans, on a déjà essayé de prévenir le diabète chez l’homme, notamment avec l’insuline. L’induction de tolérance dans le thymus n’a jamais été démontrée. Le chemin est long. D’autres méthodes sont utilisées : un essai est quasi terminé avec un anticorps monoclonal anti CD3. Il faudra 5 à 10 ans avant d’obtenir des résultats.
(R) : plusieurs traitements sont effectivement approchés : le traitement par insuline orale, la vaccination, les anticorps monoclonaux. Dans la prévention, l’approche coût-bénéfice est un point majeur.
Claude Dreux (Q) : la prévention du diabète est un point clef. Vu les difficultés rencontrées pour soigner un diabète installé, pourquoi ne pas envisager une prévention secondaire précoce tout comme pour le cancer ?
(R) : pour le dépistage du D1, il est envisagé un dépistage chez les apparentés qui ont un risque 10 à 20 % supérieur par rapport à la population générale ; 4 à 8 % jusqu’à 20 ans. Aux USA, on recommande que les patients soient informés de l’existence de ce dépistage.
Gérard Raymond (R) : le D2 peut être dépisté dans les familles dans laquelle on connaît une certaine hérédité ; c’est une vraie politique de prévention (école, familles) qui doit être mise en place.
- « Microbiote intestinal à l’origine d’une vaccination contre le diabète de type 2 »
Rémy BURCELIN (INSERM 1048, Directeur de recherche, Hôpital Rangueil, Toulouse)
On observe un développement pandémique des maladies métaboliques au sens large. Le terme de pandémie appelle contagion et recherche de l’agent anti-infectieux.
Le microbiote intestinal est constitué de 10 millions de gènes appartenant à plus de 1500 espèces bactériennes.
Ce microbiote est-il différent chez le diabétique de type 2 d’un non diabétique type 2 ? Oui, on est capable d’identifier les bactéries différentielles.
Peut-on démontrer la causalité ? Par transfert du microbiote chez l’animal on induit la pathologie métabolique. Le microbiote intestinal induit une inflammation des tissus, délétère pour les fonctions métaboliques.
Des bactéries intestinales spécifiques transloquent de l’intestin vers les tissus.
Par voie de conséquence, il faut bloquer le mécanisme de translocation intestinal et donc il faut séquencer les agents bactériens dans les tissus. Une bactérie spécifique a été identifiée, ce qui a mené à une stratégie de vaccination à base de bactéries du diabète qui ont été injectées à l’animal. A J35 chez la souris, on observe une induction du diabète de type 2 grâce à un régime diabétogène. Le test de tolérance au glucose montre chez les souris diabétiques une hyperglycémie par rapport aux souris témoins. Cependant il faut noter que les souris sont protégées contre l’intolérance au glucose, l’hyperglycémie à jeûn ; également, la sensibilité à l’insuline est normalisée. De plus, on observe que le système immunitaire adaptatif est impliqué.
Peut-on transmettre la mémoire immunitaire ?
Oui, les souris recevant des lymphocytes de souris immunisées sont mieux protégées.
En conclusion, nous pouvons dire que :
Questions-Réponses-Commentaires
Claude-Henri Chouard (Q) : j'admire que grâce aux propriétés du biotope vous ayez pu vacciner avec succès des souris contre le diabète de type 2. Par ailleurs, j'observe, d’une part qu’on admet aujourd’hui que le prion peut être considéré comme constitué par un mauvais repliement des protéines, qui présente un caractère infectant, et, d’autre part, que la parenté entre le diabète de type 2 et le prion est indirectement démontrée. Ma question est : pourquoi ne proposeriez-vous pas votre schéma de vaccination par le biotope pour que soient appliqués, sur l'animal, des essais thérapeutiques analogues, mais concernant les diverses variétés de maladies dégénératives, en tenant compte ou non de leurs protéines plus ou moins spécifiques ?
(R) : je vous remercie pour cette question très pertinente. En effet, la littérature scientifique a déjà fait état du rôle du microbiote intestinal dans les maladies neurodégéneratives. Des études en cours génèrent de fortes suspicions quant au caractère causal du microbiote dans ces maladies. Ainsi, il parait raisonnable d’envisager que des stratégies vaccinales, à l’image de celle que je viens de démontrer, pourrait ralentir, voire enrayer le développement des maladies neurodégératives associées à une dysbiose du microbiote intestinal. Ces hypothèses sont cependant difficiles à mettre en place chez l’Homme sans biomarqueurs précoces de la maladie. La durée du suivi clinique étant par définition, sensiblement longue.
Pierre Godeau (Q) : la translocation bactérienne du microbiote sur les tissus que vous avez observée chez les diabétiques est-elle constante ou observée uniquement chez un pourcentage de patients diabétiques et dans ce cas, lequel ? Et vers quels tissus a-t-elle été constatée ?
(R) : à nouveau une question pertinente. En effet, la translocation bactérienne est un processus physiologique qui, au-delà de ses constantes physiologiques, peut se révéler pathologique. Au cours des maladies chroniques, métaboliques, neurodégénératives et autres, ce processus exacerbé est continu. L’organisme renouvelle son stock de bactéries transloquées de manière continue. Ainsi, envisager à tout moment d’interférer avec ce processus exacerbé pourrait conférer une amélioration de la maladie concernée.
- « Des innovations accessibles à tous les patients ? »
Gérard Raymond, Président de la Fédération Française des Diabétiques
Après les communications extrêmement intéressantes et la prise de position sur la vaccination notamment, je voudrais exposer les trois défis et interrogations qui s’imposent à nous sur ce sujet :
1- en matière de nouvelles technologies (dispositifs médicaux, capteurs, logiciels …), seront-elles accessible à tous ? Pour ce faire, il y a une réelle nécessité de former, d’éduquer d’accompagner à la fois les professionnels de santé et les patients afin d’obtenir la confiance nécessaire pour la réussite de ces traitements ;
2- nous faisons face à des innovations organisationnelles. Nous voyons la difficulté que rencontrent les patients pour avoir recours à un spécialiste. Certaines zones sont désertes. Il est nécessaire d’aménager le territoire pour optimiser l’accès aux soins ;
3- sur le plan économique et financier, l’accès à ces traitements ne sera possible qu’en cas de contrats de santé placés sur la capitalisation ; un réel débat de société est nécessaire ;
4- Les États généraux de la prise en charge du diabète ont été lancés hier pour un an. Une concertation générale de tous les acteurs est indispensable.
Conclusion par Claude Jaffiol, Président de l’Académie nationale de médecine et Claude Vigneron, Président de l’Académie nationale de Pharmacie
Claude Jaffiol remercie l’ensemble des intervenants, des modérateurs ainsi que des collègues de l’Académie nationale de Pharmacie avec lesquels cette séance a été organisée.
Claude Jaffiol clôt la séance à 17h30.
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