Séances

Séances académiques - Comptes-rendus

 Séance académique

 Mercredi 3 mai 2017 à 14 h 00

 

 

Activités administratives de l'Académie

Approbation du compte rendu de la séance du 29 mars 2017

 

Le compte rendu est adopté à l’unanimité.

 

Informations du Président

 

  • Le Président Claude Vigneron rappelle la séance délocalisée qui aura lieu les 12 et 13 mai prochain à Lille et invite ceux des membres qui ne se seraient pas inscrits à le faire.
  • Il regrette la disparition de Charles Perez, membre correspondant national honoraire de la 3ème section de notre Compagnie, survenu le 24 janvier 2017.

Lecture de la correspondance et informations du Secrétaire Perpétuel

 

  • Déclaration de vacance d’un poste de membre titulaire Ile-de-France pour la 3ème section.
  • L’Union Européenne et les États-Unis ont conclu un accord de reconnaissance mutuelle des inspections menées sur le site de fabrication des médicaments sur leur territoire respectif, le 1er mars dernier. Une information sera donnée à ce sujet dans l’Observatoire n°41 (« Trois questions à … »)
  • Le site de l’Académie nationale de Pharmacie est en cours de modernisation comme chacun a pu le noter avec pour objectif une mise à jour complète d’ici la fin de l’année !

Travaux scientifiques & professionnels

Questions d’actualité

« La mise à jour de la réglementation européenne des DM »

Jean-Claude Ghislain, membre de l’Académie nationale de Pharmacie

Diapositives présentées

 

Une révision complète de la législation européenne est en train de s’achever. C’est un processus qui a été lancé dès la mise en œuvre de la révision partielle des directives historiques (90/385 et 93/42) par la directive 2007/47. Il s’agit seulement d’un ajustement et non d’une réponse à la crise sanitaire relative aux implants mammaires PIP.

 

Les trois directives actuelles, transposées en droit national, vont être remplacées par deux règlements DM (Dispositifs médicaux) et DMDIV (DM de diagnostic in vitro) directement applicables, plus détaillés, plus précis et plus lisibles : 123 articles et 16 annexes pour les DM (113/15 DMDIV). Les deux règlements ont été adoptés par le Conseil (7mars) et le Parlement (5 avril) européens, et leur publication au Journal officiel de l’Union européenne est attendue courant mai 2017. Les nouveaux règlements seront d’application obligatoire trois ans après publication pour les DM, cinq ans pour les DMDIV, avec certaines prolongations pour les dispositifs déjà sur le marché. La législation est considérablement renforcée avec plus de transparence et d’harmonisation. Son champ d’application est étendu à des dispositifs sans finalité médicale listés en annexe XVI. Des obligations nouvelles sont imposées aux opérateurs économiques avec une personne chargée de veiller au respect de la réglementation chez le fabricant (et son mandataire), et des obligations de prudence pour les importateurs et tous les distributeurs (y compris officines et grande distribution).

 

Les organismes notifiés répondent désormais à un cahier des charges renforcé en matière de compétence, sont placés sous contrôle européen pour une meilleure harmonisation des pratiques et ont de nouvelles obligations de procédures (visite inopinée chez les fabricants, contrôles de produits). Une véritable régulation du secteur à l’échelon européen est mise en place par un groupe de coordination des autorités nationales et de nouveaux mécanismes de coopération étroite, notamment pour une surveillance du marché coordonnée.

 

Le dispositif de vigilance est amélioré par une base européenne des incidents et l’obligation faite aux fabricants sous contrôle des organismes notifiés de produire des résumés périodiques de sécurité (PSUR).

 

L’encadrement des essais cliniques est aligné sur le médicament.

 

L’évaluation avant mise sur le marché est aussi plus poussée :

 

  • de nouvelles exigences essentielles sont introduites comme la justification du recours à des substances dangereuses (Cancérogènes, mutagènes, reprotoxiques (CMR), PE) ou encore pour la cyber-sécurité ;
  • de nouvelles procédures de consultation sont créées pour la certification CE (pour les DM à base de substances absorbées auprès d’une autorité compétente en matière de médicament, pour les DMDIV compagnons auprès de l’EMA).
  • L’évaluation clinique par essai clinique devient enfin incontournable pour les nouveaux dispositifs implantables. L’évidence clinique doit aussi être documentée pour les DMDIV.
  • L’organisme notifié devra consulter un panel d’experts européens sur le dossier clinique des nouveaux DM implantables de classe III, et un laboratoire de référence pour les DMDIV de classe D.
  • L’auto-certification actuelle de la majorité des DMDIV est remplacée par le recours à un organisme notifié pour la majorité des DMDIV répartis en quatre classes de risque (comme les DM).

 

Ces règlements encadrent également certaines pratiques comme la production de DM ou de DMDIV au sein des établissements de santé en la limitant aux besoins médicaux non couverts, ou encore le retraitement de DM à usage unique pour leur remise sur le marché dans les pays qui voudront autoriser cette pratique.

 

Enfin, la nouvelle législation représente une avancée majeure en termes de transparence et de traçabilité. Une véritable base de données européenne des dispositifs médicaux sera en grande partie d’accès public :

 

  • permettant à tout un chacun de vérifier facilement la régularité de la présence sur le marché d’un produit donné ;
  • et permettant l’accès à des informations sur les produits, avec un résumé de caractéristiques pour les DM de classe III.

 

Chaque référence produit portera un identifiant unique (UDI) facilitant la traçabilité dans la chaine de distribution, et jusqu’au patient pour les implants. Les cartes d’implant avec une notice patient sont généralisées.

 

Ces nouveaux règlements offrent des opportunités pour la profession pharmaceutique. La législation garde ses spécificités tout en adaptant des éléments existant dans le secteur pharmaceutique (personne responsable, évaluation clinique centralisée,...). Les entreprises recherchent d’ores et déjà des compétences réglementaires que des pharmaciens avec expérience DM peuvent parfaitement remplir. Le circuit de distribution pharmaceutique va être mieux sécurisé. Enfin, l’intérêt est majeur pour les pharmaciens hospitaliers, ma profession d’origine, en facilitant la traçabilité et par l’accès à plus d’information validée.

 

En conclusion, les nouveaux règlements européens sur les dispositifs médicaux représentent un progrès majeur pour la sécurité sanitaire, et leur mise en œuvre va s’étaler sur plusieurs années tant les évolutions sont nombreuses. Leur impact est majeur pour les entreprises, les organismes notifiés mais aussi les autorités de régulation (l’ANSM en France). Les dispositifs médicaux vont continuer d’être de plus en plus innovants, mais ils seront aussi de mieux en mieux évalués, dans l’intérêt des patients et des consommateurs européens. 


« Génopole »

Jean-Marc Grognet, membre de l’Académie nationale de Pharmacie

 

Premier biocluster français dédié à la recherche en génétique et aux biotechnologies, créé en 1998 en région francilienne, à Évry / Corbeil-Essonnes (Essonne), le projet Génopole voit le jour grâce à la mobilisation de l’État, de la région Ile-de-France, du département de l’Essonne et de l’Association française contre les Myopathies (AFM-Téléthon), des organismes de recherche et de l’hôpital francilien.

 

Génopole a pour vocation de réunir au sein d’un même territoire géographique des partenaires du triangle « Formation, Recherche et Industrie », auxquels il faut associer l’acteur « Patient », représenté par les associations de patients.

 

L’objectif du Génopole est de créer et soutenir des entreprises de biotechnologie et le transfert de technologies vers le secteur industriel, favoriser le développement de la recherche en génomique, post génomique et des sciences associées, développer des enseignements de haut niveau dans ces domaines.

 

Dédié à la recherche en génétique et aux biotechnologies appliquées à la santé et à l’environnement, Génopole rassemble 82 entreprises de biotechnologies, 19 laboratoires de recherche, 26 plates-formes technologiques ainsi que des formations universitaires (université d’Evry-Val-d’Essonne), trois grandes écoles, l’hôpital francilien (1 000 lits). Des alliances sont créées avec IGR, l’ICM, l’AP-HP, l’Institut de la vision, l’Université Paris-Saclay. En termes d’investissement, le ratio d’investissement public/privé est de 1/3.

 

Les thématiques qui y sont développées touchent principalement trois secteurs: 1- la médecine génomique et les biothérapies, la médecine régénérative et la médecine personnalisée ; 2- la protection de l’environnement et 3- la biologie de synthèse.

 

J’ai ainsi désormais le grand honneur et le privilège de poursuivre l’action de Pierre Tambourin, qui aura réussi, en l’espace de 18 ans, à construire le premier biocluster français dédié aux biotechnologies et aux biothérapies.

 

L’action et les développement promus par Génopole sont, pour une grande partie, portés sur les biothérapies, les produits de santé et le champ nouveau de la médecine génomique et personnalisée. Nous ne doutons plus désormais que les nouvelles pratiques médicales, attendues demain, impacteront profondément la société.


Exposés

« Médecine Traditionnelle Chinoise dans la Pharmacopée Européenne »

Gerhard Franz, membre correspondant européen de l’Académie nationale de Pharmacie

Diapositives présentées

La médecine traditionnelle chinoise (MTC) s’appuie en pratique sur la phytothérapie à partir des milliers de plantes répertoriées dans la Pharmacopée Chinoise. Ces plantes ont été sélectionnées au fil du temps de manière empirique et non sur la base d’études rigoureuses et contrôlées. La composition de certains remèdes traditionnels démontre qu’il s’agit de plantes toxiques pour le foie, les reins voire cancérigènes. De plus, plusieurs études ont mis en évidence la présence dans ces remèdes de métaux lourds toxiques à des niveaux élevés.

Pour prévenir ces problèmes avec des plantes d’origine chinoise se trouvant sur les marchés européens, la Pharmacopée européenne, ouvrage de standardisation de la qualité des médicaments à l’usage humain, pour les pays européens, inclut, désormais, des monographies de qualité avec des standards et des normes permettant de protéger la santé publique. Ainsi, la Commission de la Pharmacopée Européenne a mis en place un programme de travail sur un certain nombre de drogues végétales d’origine chinoise.

Actuellement, après dix ans de travail du groupe d’experts MTC, plus de 60 monographies concernant des drogues chinoises sont publiées dans la Pharmacopée Européenne. Mais pour répondre aux usages de thérapie de médecine traditionnelle chinoise, il faudrait au minimum 200 monographies !

Questions/ Réponses/ Commentaires

Henri-Philippe Husson (Q) : y a-t-il des nouveaux médicaments autres que l'artémisine et la camptothécine provenant de la pharmacopée chinoise ?

(R) : il n'y a pas de nouveaux produits en tant que tels mais seulement des extraits standardisés ; ils sont au nombre de trois. Pour les produits isolés, le développement est difficile et certains sont à l'état du développement clinique.

Yvan Touitou (Q) : quelle confiance peut-on donner aux herboristes chinois en France ?

(R) : il ne faut leur accorder aucune confiance car ces produits sont achetés sans contrôle et contiennent beaucoup de contaminants.

Gilles Aulagner (Q) : combien de produits ont-ils fait l'objet d'une évaluation clinique ?

(R) : pour l’EMA, il faut démontrer que les produits ont été utilisés en Europe et en Chine pendant une certaine période. Les résultats doivent être documentés et les règles d’enregistrement doivent être rigoureusement suivies. À l’heure actuelle, nous avons trois exemples d’extraits contrôlés dans des capsules qui sont enregistrés comme produits traditionnels.

Michel Koch (Q) : une difficulté majeure dans la standardisation des plantes médicinales chinoises ne réside-t-elle pas dans les traitements agressifs et hétérogènes que subissent les plantes après la récolte ?

(R) : les Européens disent qu'il faut tout contrôler alors que les Chinois annoncent que tout va bien, s’appuyant sur la tradition et l’histoire ainsi que l’absence de problèmes rencontrés avec les produits utilisés.


« Recertification des personnels de santé »

Patrick Bouët, Président du Conseil National de l’Ordre des Médecins

 

Le Conseil national de l’Ordre des médecins a lancé dans le débat public une réflexion sur un système de recertification des médecins, tous les cinq ou six ans, et dont il assurerait le pilotage. L’objectif est de valider les acquis de l’expérience et d’assurer le maintien des connaissances dans un souci de sécurité des usagers. D’autres pays (exemple : les Pays-Bas) ont déjà largement mis en place ce système.

 

Pourquoi avoir lancé un tel projet ? L’intérêt est évident, car à ce jour nous n’avons pas d’outils d’accompagnement d’un parcours de compétences. Nous avons les obligations légales d’entretenir les connaissances par la formation continue (FC), le développement professionnel continu (DPC) ; mais elles ne prennent en compte que la bonne adéquation entre obligation et exécution. Il s’agit ici de certifier les compétences de professionnels diplômés, prenant en compte les connaissances initiales ainsi que les compétences acquises, et ce, compte tenu du secteur d’activité considéré ainsi que du type d’exercice (indépendant ou non).

 

Comment procéder ? Il faut un maitre d’œuvre (Collège National de l’Ordre des Médecins) et des acteurs experts (collèges nationaux professionnels) pour se pencher sur la nature même de l’activité (43 spécialités médicales différentes). Sera attribué à l’université le rôle de certifier la compétence des diplômés.

 

Dans d’autres pays (Pays Bas, UK), les compétences sont évaluées sur la base de trois critères : l’acquisition des connaissances, l’analyse de l’activité du professionnel et enfin le type d’exercice (indépendant ou multi-structures).

 

L’actuel DPC avec 1,5 jour par an de formation est totalement insuffisant en tant que support à l’évaluation des compétences. Il est important de noter que ce parcours compétences devra accompagner le parcours professionnel individuel du médecin.

 

Il s’agit là d’une évolution révolutionnaire, propre aux spécialités médicales et pour laquelle nous allons devoir adapter notre mode de pensée.

 

 

 

Questions/ Réponses/ Commentaires

 

Claude Vigneron : (Q) pouvez vous nous apporter des exemples concrets de mise en place de la recertification, aux Pays-Bas par exemple ?

 

(R) : aux Pays-Bas, la recertification touche tous les acteurs, quel que soit leur niveau d’études initial ou leur fonction dans le système de santé hollandais. Ce système est parfaitement intégré dans la profession et accompagne leur parcours de carrière ; ce n’est pas un système sanctionnant, il est accompagné d’évolution de carrière.

 

Yvan Touitou : (Q) comment le monde médical a t-il accueilli ce sujet ? À quelle fréquence proposez-vous la recertification et comment ? Quel sera le devenir d’un professionnel de santé non validé ?

 

(R) : le sujet était considéré comme tabou mais il n’y a pas eu de levée de bouclier parce qu’il a été présenté comme un accompagnement avec des conséquences sur le parcours individuel. Ce n’est pas un parcours d’acquisition de connaissances sanctionné par des diplômes et des cours, même si l’obtention d’un diplôme interuniversitaire ou universitaire permettra d’évaluer la compétence du professionnel. Le médecin devra avoir engrangé dans son « coffre-fort électronique » tous les éléments accompagnant son parcours (congrès, DIU, actions de formation…). Il faudra y intégrer les données analysant les activités du professionnel (données de l’assurance maladie et des départements d’information médicale). La France a initialement proposé une fréquence de six ans (à compter du temps zéro de la sortie d’université) ;. Les Pays-Bas ont mis le curseur à cinq ans. En tout cas, il ne s’agit d’aller passer des examens ; il s’agit d’accompagner un parcours professionnel. Avec la recertification, il s'agira également de se pencher sur : - les cas de compétences insuffisantes où l'on demandera au professionnel de santé de se former afin d’acquérir le niveau nécessaire pour exercer la profession ; - pour les cas où il ne le voudrait pas, se posera la question de la poursuite de son activité. Nous avons conscience que cette fraction est infinitésimale ; le plus important est la fraction majoritaire des professionnels de santé pour lesquels, aujourd’hui, améliorer leur compétence n’a pas d’impact sur leur parcours professionnel.

 

Adrien Bedossa (C) : il faut noter que, pour l'Europe, une directive sur la recertification existe depuis 2003 pour les biologistes. Cette recertification obligatoire, à raison d'une fréquence de cinq ans, fait partie intégrante de l'accréditation demandée aux biologistes et ce, à la demande de la profession mais également à la demande des patients. La recertification n’est pas d’origine hollandaise mais historiquement vient de la Suède et peut-être du Canada. Les biologistes non médecins connaissent donc parfaitement ce processus.

 

Gilles Aulagner (Q) : je prends la parole en tant que Président de la Commission scientifique indépendante (CSI) du DPC (depuis 6 ans). Votre présentation est innovante et en avance par rapport aux réalités existantes. Le DPC connaît des difficultés auxquelles j’adhère pour certaines ; je regrette le retard pris sous la pression médicale mais également je voudrais souligner que le DPC avait le mérite de faire la lumière au sein d’un processus parfois douteux auquel on risque de ré-ouvrir la porte. Quel est votre avis ?

 

(R) : je vous accorde que le champ de la formation continue nous paraissait empreint de pratiques douteuses au sens large,c’est pourquoi, en tant que représentant de l'Ordre des Médecins, je peux vous assurer que l’Ordre n'a pas été freinateur et qu'il fait tout pour aller dans le sens une évolution positive du DPC. Il faut reconnaître qu'il a pu y avoir et qu’il y a encore dans les instances professionnelles des résistances et des divergences qui ont amené le DPC dans un sens qui ne nous parait pas satisfaisant. À titre d'exemple nous avons vu le départ d'experts en médecine générale de la CSI, témoin de confusion entre les organismes formateurs et l’évaluation des compétences des professionnels. Mais le simple suivi du DPC n’est pas suffisant comme élément fondamental du parcours « compètence professionnelle » ou, alors, il faut changer la nature du DPC  

 

Francis Megerlin (Q) : quel peut être l'impact futur de la démographie médicale sur la motivation médicale ?

 

(R) : il ne faut pas transformer les interrogations d'aujourd'hui en certitudes de demain. En 2020, nous allons repartir vers la pléthore démographique. La situation est différente à 3 000 diplômés par an par rapport à 8 500 par an ; elle l’est également lorsque l’on passe de 100 médecins ayant un diplôme étranger par an à 2 500 par an. La dérégulation du nombre des professionnels de santé médicaux va aller en augmentant. Et il faudra accompagner ces parcours en prenant en compte les exercices professionnels.

 

(Q) : quel peut être l'impact de la numérisation sur la recertification ?

 

(R) : la nature de la prestation médicale va être modifiée avec la numérisation du système de santé (dématérialisation, capacité de données instantanées, de systèmes experts embarqués). Elle fera appel à des « réponses experts » qu’il faudra très rapidement voire instantanément confirmer ou infirmer au moment de la consultation ou de l’acte. L’univers de la e-santé va totalement transformer le rapport de la démographie au rapport de l'accès aux soins. C’est un levier majeur de l’accès aux soins mais, c’est aussi,pour nous, la nécessité de proposer aux professionnels des systèmes experts dans lesquels l’automatisation ou l’algorithme logiciel mettra en œuvre des processus d’évaluation automatisés. Il faudra sortir de ces données ceux et celles qui ne seraient pas dans la modélisation attendue de l’activité d’un professionnel de santé. La vraie question de demain est celle de la définition de l'accès aux soins en tous points du territoire.

 

(Q) : quel est votre perception du référencement qualité des médecins par les assureurs ?

 

(R) : c’est un vrai problème! Doctolib’, une application qui assure la prise de rendez-vous en ligne pour les professionnels de santé va mettre dans l’espace public les 1ères statistiques d’activité des médecins (raisons, fréquence des consultations, panel démographique). La production de données de ce type va permettre aux grands groupes assurantiels de sélectionnerles prestataires et les patients idéaux. Le Comité Consultatif National d’Éthique va être saisi sur cette problématique qui constitue un vrai problème éthique et déontologique.

 

Claude Vigneron (C) : je fais le constat que formation et compétences sont différentes. Je demanderai à ce que la commission EDPC de notre Académie puisse analyser cette question, très importante pour l’avenir.


« Application DOCAMED d’enseignement et de documentation sur les médicaments et leurs indications thérapeutiques »

Philippe Lechat, APH-HP, COMEDIS AP-HP

Diapositives présentées

DocaMED est une application numérique d’enseignement et de documentation sur les médicaments et leurs indications thérapeutiques. Pour chaque indication thérapeutique, les médicaments ayant l’AMM dans l’indication et commercialisés en France sont présentés par classe pharmaco-thérapeutique ATC de l’OMS. La fiche de chaque médicament donne accès à son un résumé des caractéristiques du produit (RCP), à la notice d’information aux patients, à l’avis de la commission de transparence, aux conditions de prescription et délivrance ainsi qu’à son prix et niveau de remboursement par l’assurance maladie. Pour chaque indication thérapeutique sont fournies des ressources documentaires incluant les ATU/RTU, les recommandations thérapeutiques, les revues Cochrane, les propriétés pharmacologiques et les ruptures d’approvisionnement des médicaments concernés. La base DocaMED est mise à jour chaque semaine en lien avec les données accessibles sur leurs sites web de la base de données publique sur les médicaments, de l’ANSM, de l’HAS et de l’EMA.

L’application Docamed sera mise à disposition des universités françaises via la plateforme de l’université numérique nationale UNESS (ex UNF3S) et en lien avec l’application SIDES. Elle servira de base au développement d’un outil informatique d’analyse d’ordonnance pour l’enseignement des étudiants en médecine et en pharmacie ainsi que dans le cadre de la formation post-universitaire des médecins et pharmaciens.

Questions/ Réponses/ Commentaires

Alain Berdeaux (Q) : comment rentrez-vous les cas cliniques dans cette base de données ?

(R) : nous allons construire des séries de cas cliniques qui seront définis par des mots-clés, par exemple femme/enceinte/pyélonéphrite/âge/allergie à la pénicilline. La recherche se fait donc sur la base de ces mots clefs.

Yvan Touitou (Q) : comment se fait la maintenance scientifique du système, pour les données Cochrane en particulier ?

(R) : dans la mesure où la base de données est construite sur la base de documents officiels et diffusés par internet de façon gratuite, la maintenance est facile. Les fichiers sont repris intégralement et c'est un renvoi avec leurs liens que nous indiquons au sein de la base de données.

Pour les fichiers des agences et des ministères, nous sommes totalement tributaires et liés à l’existence de cette mise en ligne publique. S’agissant des recommandations des sociétés savantes, notre comité scientifique identifie les mises à jour et nous actualisons la base en mettant le lien . Nous considérons que les recommandations sont mises à jour en moyenne tous les 3 à 5 ans pour une pathologie. Quant à Cochrane, son actualisation se fait manuellement et tous les mois.

Gerhard Frantz (Q) : le travail est très intéressant, y compris à partager avec d’autres pays ! Avez-vous prévu de diffuser une version anglaise dans le futur ?

(R) : nous nous sommes penchés sur la question, avec un mini groupe international constitué de belges et de suédois, de réaliser une base de données anglophone. Sur le principe il n'y aurait pas de problème pour la réaliser si, comme pour les données en France, nous avions accès à des bases de données officielles et mises à jour par les Autorités. En pratique, après recherche, il s’avère que pour l’instant ceci n’est pas possible ; par exemple, en Grande-Bretagne, les données du MHRA (The Medicines and Healthcare products Regulatory Agency) ne sont pas accessibles aux étrangers ; elles ne le sont que pour les Anglais. En clin d’œil à votre présentation, vous noterez que la base inclut des monographies de plantes, en différenciant les AMM de plantes de celles de l’homéopathie. Ceci doit pouvoir aider aux analyses d’ordonnances.

Monique Adolphe (Q) : intégrez-vous dans votre base de données les recommandations des Académies ?

(R) pas encore mais sur le principe il n'y a pas de problème dès lors que nous avons un lien disponible et gratuit sur internet. Tout est possible dès lors que l’on intègre les données avec des mots clefs par pathologie.

Claude Vigneron (Q) : quelle est la pérennité du système ?

(R) : nous nous assurons de la diffusion à long terme du système, avec le comité scientifique et en lien avec le Collège national de Pharmacologie et surtoutgrâce à l'Université numérique auprès de laquelle nous avons mis à disposition de façon gratuite DocaMED. Avec elle, nous allons mettre en place le développement du programme d’analyse d’ordonnances et les informaticiens assureront la maintenance du site. Nous envisageons également des compléments, tels que le lien avec la base Meddispar, utilisée par les pharmaciens (information sur les médicaments à conditions de dispensations particulières). Dans la mesure où nous avons dû investir personnellement et créer une société pour initier ces travaux, il va s’agir donc maintenant d'un partenariat public-privé. La pérennité du système passera donc par l’Université numérique .


2.3 Communication

« Apport de la génétique dans la prise en charge du patient hémophile et de sa famille »

Christine Vinciguerra, PU-PH Institut des Sciences Pharmaceutiques et Biologiques, Faculté de Pharmacie de Lyon, présentée par la 3ème section

Diapositives présentées

Les hémophilies sont des maladies hémorragiques, dues soit à un déficit en facteur VIII de la coagulation pour l’hémophilie A, soit à un déficit en facteur IX pour l’hémophilie B. Cette maladie est de transmission récessive liée au sexe et touche environ une personne sur 10 000. Si le diagnostic de la maladie ne nécessite pas d’étude génétique, elle est néanmoins recommandée pour améliorer la prise en charge du patient et de sa famille.

En premier lieu, l’étude génétique est indispensable pour le diagnostic de certitude de conduction chez les femmes apparentées. Cette étude génétique se fait en trois étapes : la caractérisation de l’anomalie chez le patient, puis la détermination de l’aspect délétère de cette mutation et ensuite la recherche de l’anomalie chez les femmes potentiellement conductrices. La seconde étape est parfois très difficile et nous avons développé une plateforme d’expression cellulaire de variants permettant de déterminer ex vivo les conséquences de l’anomalie génétique et donc d’aider le conseil génétique.

En second lieu, des études ont montré une corrélation entre le type d’anomalie génétique et le risque pour le patient de développer un anticorps dirigé contre le facteur manquant et qui lui est administré dans le cadre de son traitement. Cette complication assez fréquente perturbe notablement la prise en charge du patient. Cette corrélation permet de repérer les patients les plus à risque de développer un inhibiteur, mais également d’intégrer ce risque dans des études permettant d’évaluer le potentiel immunogène d’un traitement.

Enfin, depuis quelques années, ont été mis en évidence des grands réarrangements, qui peuvent concerner d’autres gènes situés à proximité des gènes F8 et F9. Des études récentes permettent maintenant de mieux appréhender les conséquences pathologiques de ces anomalies des autres gènes et donc d’améliorer le conseil génétique.

En conclusion, l’apport des études génétiques dans l’hémophilie permet une meilleure prise en charge du patient et de sa famille. Il est à noter que ces études génétiques restent à ce jour infructueuses dans 3 à 5 % des familles, laissant penser que d’autres mécanismes mutationnels à découvrir peuvent être responsables d’hémophilie.

Questions/ Réponses/ Commentaires

Claude Vigneron (Q) : parmi les facteurs anti-hémophiliques A actuellement disponibles, certains médicaments sont des facteurs VIII coupés et à longue durée d’action ; génèrent-ils plus ou moins d’inhibiteurs que les produits traditionnels ?

(R) : ceci est une question très importante ; nous avons soit des produits ‘pleine longueur’, soit des produits ‘domaine B délété’ ; il n’y a pas grande différence entre ces deux types de facteurs ; en revanche, pour les facteurs à demi-vie allongée, on rajoute un fragment Fc d’immunoglobuline, de l’albumine etc ; les études ne sont pas terminées. Nous n’avons à ce jour aucun résultat probant sur ce sujet et restons vigilants.

Christine Garbay (Q) : pouvez-vous donner des précisions sur les inhibiteurs ?

(R) : un inhibiteur est un allo anticorps développé par le patient quand on lui administre le produit dont il manque et qu’il ne reconnaît pas au niveau immunologique. Dans la pratique, ces anticorps dits neutralisants apparaissent chez 30 % des hémophiles A. Quelle attitude suivre ? Le traitement consiste soit à administrer un traitement ‘by-passant’, c’est-à-dire contournant la coagulation (du facteur VII activé recombinant à haute dose par exemple), soit à induire une tolérance immune en désensibilisant le patient par des injections à hautes doses de facteurs anti-hémophiliques. En tout état de cause, ces inhibiteurs ont fortement compliqué la prise en charge du patient.

Claude Monneret (Q) : où en est-on des traitements par la thérapie génique ?

(R) : l’hémophilie un très bon modèle pour la thérapie génique : monogénique, sans système de régulation. L’objectif n’est pas de passer de 0 % à 100 % mais déjà d’arriver à une forme modérée à mineure, c’est-à-dire d’obtenir 5 à 10 %. Les collègues londoniens ont mis en place une thérapie génique pour les hémophiles B et on espère bientôt traiter nos patients. Nous avons six ans de recul pour les premiers patients, avec des taux se maintenant à 5-10 % sur plusieurs années.

Le seul problème est la cytolyse hépatique induite par les virus. Nous administrons à six semaines des corticoïdes afin de limiter la réaction inflammatoire tout en arrivant à maintenir un taux d’expression assez important. Pour conclure, disons que dans l’hémophilie B, nous avons un petit gène facile et pour l’hémophilie A, un grand gène plus difficile.

Claude Vigneron (Q) : est-ce que les 3 à 5 % d'anomalies génétiques non détectées correspondent à des cas sévères ?

(R) : on est à 3 % chez les sévères et à 10 % chez les mineurs. Nous venons de détecter une anomalie génétique intronique très profonde, retrouvée chez la moitié des patients pour lesquels nous n’avions pas de solution. Notre recherche est ciblée à l’intérieur des introns ; nous travaillons sur ce bout de chromosome X très flexible, dans lequel il y a des inversions, recombinaisons, délétions et combinaisons de ces mécanismes aussi incroyables que difficiles à mettre en évidence.

 

Le Président Claude Vigneron remercie vivement les différents conférenciers pour l’intérêt de leur présentation et clôt la séance à 16h45.


 
 

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